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Relatório de condições · Metabolismo

Doença de Niemann-Pick tipo C

O sequenciamento do genoma completo avalia em simultâneo o SMPD1 (tipos A e B) e o NPC1/NPC2 (tipo C), identificando variantes tratáveis do NPC1/NPC2 em adultos com paralisia vertical do olhar, ataxia cerebelosa ou declínio cognitivo de início precoce.

Um relatório de condições procura variantes raras conhecidas por causar as condições que abrange.

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Sobre este condition

A NPC é uma doença complexa de armazenamento de lípidos, caracterizada principalmente pela acumulação de colesterol não esterificado no compartimento endossómico/lisossómico tardio.

A doença de Niemann-Pick (NPD) engloba perturbações de depósito lisossomal geneticamente e clinicamente distintas. Os tipos A e B são causados por variantes patogénicas no SMPD1 (esfingomielina fosfodiesterase 1), localizado no cromossoma 11p15.4, que codifica a esfingomielinase ácida; a sua deficiência provoca a acumulação de esfingomielina nos macrófagos do fígado, baço, pulmão e cérebro. O tipo A é uma condição neurodegenerativa infantil grave, com morte antes dos 3 anos de idade; o tipo B é uma forma atenuada, com envolvimento sobretudo visceral e características neurológicas variáveis, sendo compatível com a sobrevivência até à idade adulta. A doença de Niemann-Pick tipo C é causada por variantes no NPC1 (95%) ou no NPC2 (5%), em cromossomas diferentes (estes genes codificam proteínas que medeiam o transporte intracelular de colesterol), e é fisiopatológica e clinicamente distinta dos tipos A e B.

A doença de Niemann-Pick tipo C (NPC) é, possivelmente, a perturbação de depósito lisossomal mais difícil de diagnosticar. Nas formas de início na adolescência e na idade adulta (que representam cerca de 50% de todos os casos de NPC), a apresentação pode assemelhar-se a condições neurológicas e psiquiátricas comuns: paralisia supranuclear vertical do olhar (PSVO, um achado quase patognomónico da NPC, mas frequentemente não reconhecido), ataxia cerebelosa, distonia, disartria, disfagia, declínio cognitivo e sintomas psiquiátricos, incluindo psicose, depressão e ansiedade. O tempo médio desde o início dos sintomas até ao diagnóstico de NPC, nos casos de início na adolescência/idade adulta, é de cerca de 4 a 7 anos, período durante o qual os doentes podem receber diagnósticos errados de esclerose múltipla, ataxia espinocerebelosa, perturbação bipolar ou esquizofrenia.

O miglustat (Zavesca), uma terapêutica de redução do substrato, está aprovado na Europa para a estabilização neurológica na NPC; abranda a velocidade de progressão neurológica e é mais eficaz quando iniciado precocemente no curso da doença. A arimoclomol, um amplificador de proteínas de choque térmico, encontra-se em fase avançada de desenvolvimento clínico para a NPC. Estas terapêuticas modificadoras da doença tornam o diagnóstico molecular da NPC diretamente terapêutico: uma variante patogénica confirmada no NPC1 ou no NPC2 qualifica o doente para o miglustat e para a inscrição em ensaios com arimoclomol. Nos tipos A/B, o olipudase alfa (Xenpozyme), uma terapêutica de substituição enzimática, foi aprovado em 2022 para as manifestações não neurológicas da deficiência de esfingomielinase ácida.

A NPC de início muito tardio (idade superior a 40 anos) pode apresentar-se como uma demência atípica ou uma síndrome semelhante à demência frontotemporal. A NPC deve ser considerada em qualquer adulto com menos de 60 anos com paralisia vertical do olhar, ataxia cerebelosa inexplicada ou declínio cognitivo precoce acompanhado de esplenomegalia.

A condição que analisamos

Autossómica recessiva

A NPC é uma doença complexa de armazenamento de lípidos, caracterizada principalmente pela acumulação de colesterol não esterificado no compartimento endossómico/lisossómico tardio.

O que muda com um diagnóstico

NPC: miglustat (Zavesca, aprovado na UE); arimoclomol (em ensaios clínicos); Tipos A/B: olipudase alfa (Xenpozyme, aprovado em 2022 para manifestações não neurológicas); cuidados de suporte; o miglustat antes da confirmação molecular pode ser considerado, dada a dificuldade de diagnóstico

Genes analisados

Também conhecida como

Niemann Pick Disease Type C; NPC

Inclui 7 subtipos relacionados ↓
  • Niemann-Pick disease type C, adult neurologic onset
  • Niemann-Pick disease type C, juvenile neurologic onset
  • Niemann-Pick disease type C, late infantile neurologic onset
  • Niemann-Pick disease type C, severe early infantile neurologic onset
  • Niemann-Pick disease type C, severe perinatal form
  • Niemann-Pick disease, type C1
  • Niemann-Pick disease, type C2
MONDO:0018982Orphanet 646MedGen 67399

Porquê a sequenciação do genoma completo

O SMPD1 e o NPC1/NPC2 são genes distintos que requerem testes diferentes. Os biomarcadores plasmáticos de oxisteróis permitem rastrear a NPC, mas não são específicos; a confirmação molecular exige a sequenciação completa do NPC1 e do NPC2. O sequenciamento do genoma completo avalia em simultâneo todos os genes de Niemann-Pick.

A paralisia vertical do olhar num adulto jovem é praticamente patognomónica de NPC, mas a confirmação da NPC requer um teste molecular

A paralisia supranuclear vertical do olhar (movimento vertical voluntário dos olhos reduzido ou ausente) é a característica clínica mais distintiva da NPC e raramente se observa noutras condições. Associada a ataxia cerebelosa, declínio cognitivo e história de icterícia neonatal prolongada ou esplenomegalia na infância, deve motivar uma avaliação imediata para NPC. A medição dos oxisteróis plasmáticos (24S-hidroxicolesterol, 25-hidroxicolesterol, 7-cetocolesterol) constitui um biomarcador de rastreio sensível, mas não específico. O diagnóstico molecular confirmatório exige a sequenciação completa do NPC1 (42 exões) e do NPC2, genes que não têm zonas de mutação recorrente (hotspots) e requerem análise de todo o gene. O sequenciamento do genoma completo permite fazê-lo em simultâneo.

A terapêutica com miglustat requer um diagnóstico molecular confirmado e deve ser iniciada o mais precocemente possível na doença neurológica da NPC

O efeito do miglustat na NPC consiste em abrandar a progressão; não reverte os danos neurológicos já sofridos. Os dados de ensaios clínicos e de estudos de registo mostram de forma consistente que o início mais precoce da terapêutica com miglustat, no curso da doença neurológica, está associado a uma melhor preservação da função neurológica. Cada ano de atraso no diagnóstico da NPC de início na idade adulta corresponde a mais um ano de acumulação de danos neurológicos antes de o tratamento poder começar. A confirmação molecular no NPC1 ou no NPC2 é o pré-requisito para iniciar o miglustat; um diagnóstico baseado apenas nos sintomas não é suficiente para a aprovação do medicamento na maioria das jurisdições. O sequenciamento do genoma completo reduz o tempo até à confirmação molecular.

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