Sobre este condition
Porfiria
Um grupo de doenças genéticas raras resultantes de defeitos na síntese do heme, que provocam a acumulação de porfirinas e precursores e se manifestam através de sintomas neurológicos, psiquiátricos ou cutâneos.
A porfiria aguda intermitente (PAI) é uma doença autossómica dominante rara da biossíntese do heme, caracterizada por crises neuroviscerais agudas desencadeadas por determinados medicamentos, alterações hormonais, jejum, stress ou doença. A prevalência é de cerca de 1 em 75.000, embora a prevalência exata seja incerta devido ao subdiagnóstico. As crises agudas manifestam-se por dor abdominal intensa (frequentemente em cólica), náuseas, vómitos, obstipação, taquicardia, hipertensão e sintomas neuropsiquiátricos, incluindo confusão, ansiedade, depressão e psicose. As crises podem evoluir para complicações graves, incluindo insuficiência respiratória por envolvimento neuromuscular. A penetrância é notavelmente baixa: apenas cerca de 0,5-1% dos portadores de variantes germinativas do HMBS desenvolvem crises clínicas; em famílias conhecidas com casos anteriores, observa-se uma penetrância de cerca de 20%. Uma vez iniciadas, as crises tendem a repetir-se, sendo o stress, o período menstrual, o jejum ou a medicação fatores desencadeantes de recorrências durante décadas. Muitos portadores nunca desenvolvem uma crise e permanecem assintomáticos. A doença tem sido descrita como «o pequeno imitador», porque a apresentação aguda pode simular um abdómen agudo, uma crise psiquiátrica, uma convulsão ou outras emergências médicas.
O gene HMBS codifica a hidroximetilbilano sintase (porfobilinogénio desaminase), a terceira enzima da via de biossíntese do heme. Esta enzima catalisa a condensação de quatro moléculas de porfobilinogénio (PBG) em hidroximetilbilano (HMB), um passo crítico na síntese do heme. As variantes do HMBS com perda de função causam uma redução da atividade enzimática, permitindo a acumulação de intermediários a montante da via (ácido δ-aminolevulínico, ALA, e porfobilinogénio, PBG), que são neurotóxicos. Níveis elevados de ALA e PBG na urina são diagnósticos de porfiria aguda. Foram identificadas mais de 400 variantes do HMBS, incluindo mutações sem sentido, de sentido trocado e de locais de splicing, que provocam graus variáveis de deficiência enzimática. Nos portadores assintomáticos (a maioria), os níveis enzimáticos são suficientes para evitar crises, a menos que sejam desencadeados por fatores que aumentem a necessidade de heme (por exemplo, medicamentos que induzem enzimas do citocromo P450, levando a um aumento da necessidade do cofator heme).
A identificação de uma variante patogénica do HMBS tem implicações importantes para o estilo de vida e a segurança na medicação. Os portadores confirmados de PAI devem evitar medicamentos «porfirinogénicos», incluindo barbitúricos (fenobarbital, pentobarbital), sulfonamidas, contracetivos orais (embora alguns subgrupos específicos de hormonas possam ser mais seguros), anti-inflamatórios não esteroides (AINE) e muitos outros; listas completas de medicamentos são mantidas em porphyria.org e debrisoquine.org. Os portadores devem manter uma ingestão calórica adequada (o jejum é um fator desencadeante), gerir o stress e receber formação sobre o reconhecimento das crises. As crises agudas são tratadas com dextrose endovenosa ou hemina endovenosa (hematina), sendo esta última muito eficaz na redução da atividade da ALA sintase e na interrupção das crises. A givosirano (Givlaari), uma terapêutica de interferência por ARN dirigida à ALAS1 (a enzima limitante da síntese do heme), foi aprovada em 2019 e reduz a frequência anualizada de crises de 12,5 para 3,2 crises por ano em ensaios de fase 3, um grande avanço terapêutico. Nas mulheres, a gestão hormonal durante a gravidez e a menopausa exige um planeamento cuidadoso.
