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Rapporto sulle condizioni · Metabolico

Amiloidosi ereditaria da transtiretina (ATTR)

Il sequenziamento dell'intero genoma identifica le varianti del gene TTR, consentendo di avviare tempestivamente una terapia modificante la malattia proprio quando è più importante.

Un rapporto sulle condizioni cerca varianti rare note per causare le condizioni che copre.

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Informazioni su questo condition

Un gruppo di malattie genetiche caratterizzate dall'accumulo anomalo di proteine amiloidi in vari tessuti, che causa danni e disfunzioni d'organo.

L'amiloidosi ereditaria da transtiretina (ATTR) è una malattia autosomica dominante causata da mutazioni del gene TTR, che codifica la transtiretina, una proteina plasmatica di trasporto sintetizzata principalmente nel fegato e nella retina. Le varianti missenso patogeniche di TTR causano il misfolding e la destabilizzazione della proteina; le molecole di transtiretina mutata si ripiegano in modo errato più facilmente e innescano la formazione di fibrille amiloidi. Il progressivo accumulo di amiloide nei nervi periferici causa una polineuropatia sensitivo-motoria progressiva; l'accumulo di amiloide nel miocardio causa una cardiomiopatia restrittiva. L'ATTR non trattata è fatale entro 7-12 anni dall'insorgenza dei sintomi. Sono state identificate più di 130 varianti patogeniche di TTR, con forti correlazioni genotipo-fenotipo: Val30Met causa prevalentemente una malattia neuropatica; Val122Ile causa prevalentemente una malattia cardiomiopatica.

La prevalenza dell'ATTR è stimata in 1 su 100.000 nella popolazione generale, ma la sola variante Val122Ile è presente nel 3-4% degli afroamericani, con circa 1,5 milioni di portatori negli Stati Uniti. Questa variante è la variante patogenica di TTR più comune negli Stati Uniti e si associa prevalentemente a una malattia cardiomiopatica, interessando il 10-15% dei pazienti afroamericani over 60 con insufficienza cardiaca. Val30Met è la variante amiloidogenica più comune al mondo e presenta popolazioni fondatrici in Portogallo, Svezia e Giappone, con una malattia prevalentemente neuropatica. La variante genetica determina il fenotipo predominante: le forme neuropatiche (come Val30Met) causano principalmente sintomi a carico dei nervi periferici; le forme cardiache (come Val122Ile) causano principalmente infiltrazione miocardica e insufficienza cardiaca.

La conferma diagnostica di una variante patogenica di TTR è determinante. Oggi esistono tre terapie modificanti la malattia approvate dalla FDA: tafamidis (Vyndaqel), uno stabilizzatore cinetico che previene il misfolding della transtiretina; patisiran (Onpattro) e vutrisiran (Alnylam/Vyr), farmaci a base di RNA interference che riducono la produzione epatica di transtiretina; e inotersen (Tegsedi), un oligonucleotide antisenso che riduce anch'esso la transtiretina. Queste terapie arrestano la progressione della malattia e possono indurne la regressione se avviate precocemente. È importante scegliere la terapia in base al fenotipo: il tafamidis sembra essere il più efficace nella malattia neuropatica. Anche il genotipo orienta la prognosi: la neuropatia da Val30Met tende a progredire più lentamente rispetto ad altre varianti. Lo screening a cascata familiare è fondamentale; i portatori presintomatici possono iniziare una terapia profilattica prima dell'insorgenza dei sintomi.

Le varianti di TTR predicono il fenotipo clinico: Val30Met causa prevalentemente una neuropatia periferica, Val122Ile causa prevalentemente una cardiomiopatia, con implicazioni rilevanti per la sorveglianza e la strategia terapeutica.

La patologia che analizziamo

Autosomica dominante

Con il termine amiloidosi ereditaria si fa riferimento a un gruppo di patologie genetiche che costituiscono uno dei sottotipi di amiloidosi. L'amiloidosi ereditaria è caratterizzata dal deposito di una proteina anomala, denominata amiloide, in molteplici organi dell'organismo in cui non dovrebbe essere presente, provocando l'alterazione della struttura e della funzionalità dei tessuti coinvolti. In questa forma di amiloidosi, i depositi amiloidi si formano più frequentemente a livello di cuore, reni e sistema nervoso. Sebbene i sintomi possano manifestarsi sin dall'infanzia, nella maggior parte dei soggetti compaiono in età adulta. Esistono numerose forme di amiloidosi ereditaria, associate a mutazioni genetiche e a proteine anomale differenti. La forma più comune è l'amiloidosi da transtiretina (ATTR), una condizione in cui i depositi amiloidi sono costituiti prevalentemente dalla proteina transtiretina, sintetizzata nel fegato. Altri esempi di amiloidosi ereditaria includono, tra gli altri, l'amiloidosi da apolipoproteina AI (A ApoAI), l'amiloidosi da gelsolina (A Gel), l'amiloidosi da lisozima (A Lys), l'amiloidosi da cistatina C (A Cys), l'amiloidosi da catena Aα del fibrinogeno (A Fib) e l'amiloidosi da apolipoproteina AII (A ApoAII).

Cosa cambia con una diagnosi

Tafamidis (stabilizzatore cinetico), patisiran (RNAi), vutrisiran (RNAi), inotersen (antisenso), trapianto di fegato

Geni analizzati

Conosciuto anche come

amyloidosis hereditary; familial amyloidosis; hereditary amyloidosis (disease)

Include 33 sottotipi correlati ↓
  • AApoAI amyloidosis
  • ABeta amyloidosis, Arctic type
  • ABeta amyloidosis, dutch type
  • ABeta amyloidosis, Iowa type
  • ABeta amyloidosis, Italian type
  • ABetaA21G amyloidosis
  • ABetaL34V amyloidosis
  • ABri amyloidosis
  • ACys amyloidosis
  • ADan amyloidosis
  • AFib amyloidosis
  • ALys amyloidosis
  • Alzheimer disease type 1
  • amyloidosis, hereditary systemic 1
  • amyloidosis, hereditary systemic 3
  • amyloidosis, hereditary systemic 5
  • amyloidosis, hereditary systemic 6
  • amyloidosis, primary localized cutaneous, 1
  • amyloidosis, primary localized cutaneous, 2
  • amyloidosis, primary localized cutaneous, 3
  • apolipoprotein A-II amyloidosis
  • APP-related brain and vascular amyloidosis
  • ATTRV122I amyloidosis
  • ATTRV30M amyloidosis
  • cerebral amyloid angiopathy
  • cerebral amyloid angiopathy, APP-related
  • familial amyloid neuropathy
  • familial primary localized cutaneous amyloidosis
  • familial visceral amyloidosis
  • Finnish type amyloidosis
  • ITM2B amyloidosis
  • pulmonary amyloidosis
  • variant ABeta2M amyloidosis
MONDO:0018634Orphanet 444116MedGen 148146

Perché scegliere il sequenziamento dell'intero genoma

L'ATTR non è solitamente inclusa nei pannelli genetici ad ampio spettro. Esistono oltre 130 varianti di TTR e la correlazione genotipo-fenotipo è fondamentale per la gestione clinica.

L'ATTR richiede un'analisi mirata del gene TTR, non prevista nella maggior parte dei pannelli

L'amiloidosi ereditaria da transtiretina viene individuata raramente tramite pannelli genetici ad ampio spettro, poiché l'analisi mirata di TTR non rientra nei test standard. Nei centri specializzati, l'ATTR viene sempre più spesso integrata negli accertamenti cardiologici e neurologici; tuttavia, a molti pazienti viene inizialmente diagnosticata una diversa patologia cardiaca o neurologica. Il fenotipo clinico può presentare una correlazione non del tutto lineare con specifici genotipi, rendendo più complessa l'interpretazione. Sono state identificate oltre 130 varianti patogenetiche di TTR; il test genetico è indispensabile per la previsione del fenotipo e la definizione prognostica. Il sequenziamento dell'intero genoma garantisce una copertura completa di TTR e consente la valutazione contestuale di altri geni associati ad amiloidosi.

Il genotipo predice il fenotipo e consente una terapia mirata per modificare il decorso della patologia

La conferma diagnostica di una variante patogenica di TTR cambia la vita. Tre terapie modificanti la malattia approvate dalla FDA arrestano la progressione della malattia o ne inducono la regressione se avviate precocemente. Sono in arrivo terapie specifiche per fenotipo: il tafamidis sembra essere il più efficace nella malattia neuropatica; le terapie a RNA interference riducono in modo ampio la produzione di transtiretina. È fondamentale avviare il trattamento precocemente, prima che si verifichino danni irreversibili ai nervi periferici o l'infiltrazione miocardica. Il genotipo orienta la prognosi: la neuropatia da Val30Met tende a progredire più lentamente rispetto ad altre varianti. Lo screening a cascata familiare identifica i portatori presintomatici, che possono iniziare una terapia profilattica prima dell'insorgenza dei sintomi.

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