Saltar para o conteúdo
Utilize os seus fundos HSA ou FSA

Relatório de condições · Metabolismo

Doença de Tay-Sachs

O sequenciamento do genoma completo lê todo o gene HEXA, distinguindo os alelos de pseudodeficiência das variantes patogénicas verdadeiras, distinção que o rastreio de portadores baseado em enzimas não consegue fazer de forma fiável.

Um relatório de condições procura variantes raras conhecidas por causar as condições que abrange.

Incluído em todos os kits

A partir de 449 $Envio gratuito · Resultados em 6–8 semanas

Obter o meu Genome Test

Sobre este condition

A gangliosidose GM2, variante B, ou doença de Tay-Sachs, caracteriza-se pela acumulação de gangliósidos G2 devido a uma deficiência de hexosaminidase A.

A doença de Tay-Sachs é uma doença de depósito lisossomal autossómica recessiva, causada por variantes patogénicas no gene HEXA, localizado no cromossoma 15q23, que codifica a subunidade alfa da enzima hexosaminidase A (Hex A). A deficiência de Hex A leva à acumulação progressiva do gangliosídeo GM2 nos neurónios, resultando na morte celular neuronal. A forma infantil, a mais comum e a mais grave, manifesta-se entre os 3 e os 6 meses de idade com regressão do desenvolvimento, resposta de sobressalto exagerada, deterioração neurológica progressiva e uma mancha vermelho-cereja na mácula, observável no exame do fundo do olho. A forma infantil da doença de Tay-Sachs é invariavelmente fatal, normalmente até aos 4-5 anos de idade. Não existe tratamento eficaz.

A frequência de portadores da doença de Tay-Sachs varia substancialmente conforme a ascendência. As populações judaicas asquenazes apresentam a taxa de portadores mais elevada, de cerca de 1 em 30, mas frequências de portadores elevadas também ocorrem nas populações franco-canadianas, cajun e irlandesas. A frequência de portadores pan-étnica é de cerca de 1 em 250-300. Três variantes patogénicas comuns no HEXA são responsáveis por mais de 98% dos alelos da doença em portadores judeus asquenazes: uma inserção de 4 pb no exão 11 (c.1274_1277dupTATC), uma variante de local de splicing no intrão 12 (c.1421+1G>C) e uma variante missense no exão 7 (p.Gly269Ser, que causa a forma adulta/crónica). As populações não judaicas apresentam um espectro muito mais amplo de variantes raras no HEXA.

A doença de Tay-Sachs de início tardio (formas juvenil e adulta/crónica) resulta de variantes no HEXA que reduzem, mas não eliminam, a atividade residual da Hex A. A doença de Tay-Sachs de início adulto pode manifestar-se com ataxia cerebelosa progressiva, fraqueza muscular proximal, declínio cognitivo e sintomas psiquiátricos, uma apresentação que pode inicialmente ser diagnosticada erradamente como ataxia espinocerebelosa ou doença do neurónio motor. Os alelos de pseudodeficiência do HEXA (em particular p.Arg247Trp e p.Arg249Trp) produzem atividade reduzida da Hex A no ensaio enzimático sem causar doença, originando resultados falsos positivos no rastreio de portadores baseado em enzimas, o que gera ansiedade desnecessária e pode levar a um aconselhamento reprodutivo incorreto.

As formas infantil, juvenil e adulta/crónica representam um contínuo de atividade residual da Hex A. Os alelos de pseudodeficiência produzem resultados no ensaio enzimático indistinguíveis do estado de portador verdadeiro; apenas a genotipagem molecular os diferencia.

A condição que analisamos

Autossómica recessiva

A gangliosidose GM2, variante B, ou doença de Tay-Sachs, caracteriza-se pela acumulação de gangliósidos G2 devido a uma deficiência de hexosaminidase A.

O que muda com um diagnóstico

Não existe tratamento eficaz para a doença de Tay-Sachs infantil (apenas cuidados de suporte e paliativos); rastreio de portadores e aconselhamento genético para reduzir o risco reprodutivo; terapia de redução de substrato e terapia génica em investigação clínica

Genes analisados

Também conhecida como

B variant GM2 gangliosidosis; Tay Sachs Disease; gangliosidosis GM2, type 1; GM2 gangliosidosis, B, B1 variant; GM2-gangliosidosis, several forms; Hex A pseudodeficiency; hexosaminidase A deficiency; hexosaminidase alpha-subunit deficiency (variant B); sphingolipidosis, Tay-Sachs; TSD

Inclui 4 subtipos relacionados ↓
  • Tay-Sachs disease, B variant, adult form
  • Tay-Sachs disease, b variant, infantile form
  • Tay-Sachs disease, b variant, juvenile form
  • Tay-Sachs disease, B1 variant
MONDO:0010100OMIM 272800Orphanet 845MedGen 11713

Porquê a sequenciação do genoma completo

O rastreio de portadores baseado em enzimas não consegue distinguir os alelos de pseudodeficiência das variantes patogénicas verdadeiras, e os painéis padrão não detetam as variantes raras no HEXA presentes em populações não asquenazes. A genotipagem completa do HEXA é a única forma de esclarecer resultados ambíguos.

Os alelos de pseudodeficiência originam resultados falsamente positivos de portador que só o teste molecular consegue esclarecer

Os alelos de pseudodeficiência do HEXA reduzem a atividade da hexosaminidase A no ensaio bioquímico habitual, sem causar doença. Os mais comuns (p.Arg247Trp e p.Arg249Trp) encontram-se com frequências alélicas de cerca de 2-4% nas populações não judaicas. Quando o rastreio enzimático identifica um nível reduzido de Hex A, o resultado é comunicado como "portador", independentemente de a atividade reduzida se dever a um alelo patogénico ou a um alelo de pseudodeficiência. A genotipagem molecular é necessária para distinguir os dois casos: um portador de pseudodeficiência não tem risco reprodutivo para a doença de Tay-Sachs, enquanto um portador verdadeiro com outro portador tem uma probabilidade de 25% por gravidez. O sequenciamento do genoma completo resolve esta ambiguidade ao ler toda a sequência codificante e intrónica do HEXA.

As populações não asquenazes apresentam variantes raras no HEXA que não estão incluídas nos painéis padrão de três variantes

Os painéis padrão de portadores judeus asquenazes testam as três variantes patogénicas comuns no HEXA, que representam mais de 98% dos alelos da doença nessa população. Estes painéis têm baixa sensibilidade em populações não asquenazes, nas quais já foram documentadas mais de 100 variantes patogénicas raras diferentes no HEXA. À medida que o rastreio de portadores se expande para além dos painéis étnicos específicos e passa a adotar abordagens pan-étnicas, um painel de variantes de conteúdo fixo não consegue captar toda a diversidade de alelos patogénicos do HEXA em todas as ascendências. A sequenciação do genoma completo lê cada nucleótido do gene HEXA, garantindo a mesma sensibilidade independentemente da origem étnica do paciente.

Outros conditions de metabolismo

Todas as condições →

Um teste. Respostas para toda a vida.

Um kit, enviado para sua casa. Todo o seu genoma sequenciado segundo o padrão clínico utilizado em decisões de diagnóstico. Relatórios prontos para serem analisados pelo seu médico, disponibilizados no seu Genome Manager no prazo de 6 a 8 semanas — permanentes e atualizados à medida que a ciência avança.

A partir de 449 $

Envio gratuito · Resultados em 6–8 semanas

Obter o meu Genome Test