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Relatório de condições · Metabolismo

Doença de Pompe

A sequenciação do genoma completo lê o gene GAA na totalidade, identificando todos os tipos de variantes, incluindo o alelo de pseudodeficiência intrónico comum, que confunde os ensaios enzimáticos de deteção de portadores e o rastreio neonatal da doença de Pompe.

Um relatório de condições procura variantes raras conhecidas por causar as condições que abrange.

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Sobre este condition

Uma doença de depósito lisossomal hereditária causada por variantes no gene GAA, na qual o glicogénio se acumula no músculo. Pode ir desde uma forma infantil grave, que afeta o coração, até uma forma de início tardio, com fraqueza muscular e respiratória progressiva.

A doença de Pompe (doença de depósito de glicogénio tipo II, DGII, deficiência em maltase ácida) é uma perturbação de depósito lisossomal de transmissão autossómica recessiva, causada por variantes patogénicas no gene GAA (alfa-glucosidase ácida), no cromossoma 17q25.3. O gene GAA codifica a enzima responsável pela degradação lisossomal do glicogénio; a sua deficiência conduz a uma acumulação progressiva de glicogénio nas células musculares, causando fraqueza do músculo esquelético, insuficiência respiratória e envolvimento cardíaco. A doença de Pompe apresenta-se como um espetro clínico que vai desde a doença de Pompe de início infantil clássica (IOPD), caracterizada por miocardiopatia hipertrófica rapidamente progressiva, hipotonia profunda e insuficiência respiratória nos primeiros meses de vida, até à doença de Pompe de início tardio (LOPD), com início desde a primeira infância até à oitava década de vida, com fraqueza muscular proximal progressiva e insuficiência respiratória, sem envolvimento cardíaco.

A genética molecular da doença de Pompe é complexa. Foram documentadas mais de 900 variantes do GAA. A variante causadora de doença mais comum em indivíduos de ascendência europeia é c.-32-13T>G (IVS1), uma variante de splicing que permite uma expressão residual e produz cerca de 10-20% de mRNA normal do GAA, e está associada a doença de início tardio. A variante patogénica mais comum em doentes de ascendência africana é p.Arg854X. Uma complexidade molecular crítica é o alelo de pseudodeficiência do GAA (c.1726G>A; p.Gly576Ser e c.2065G>A; p.Glu689Lys, normalmente em cis, formando o haplótipo c.[1726G>A;2065G>A]), que reduz a atividade enzimática do GAA num ensaio bioquímico sem causar doença. Este alelo de pseudodeficiência confunde os programas de rastreio neonatal e os testes de portadores, criando resultados falsos positivos que requerem confirmação molecular para serem esclarecidos.

A alglucosidase alfa (Myozyme/Lumizyme) é a terapia de substituição enzimática (TSE) padrão para a doença de Pompe desde 2006 e abranda substancialmente a progressão, em particular nos doentes com LOPD tratados antes da perda muscular irreversível. Em 2022, a cipaglucosidase alfa (Pombiliti) combinada com miglustat (um chaperão farmacológico) recebeu aprovação da FDA, demonstrando superioridade face à alglucosidase alfa padrão na LOPD no ensaio PROPEL. Abordagens de terapia génica com vetores AAV estão em ensaios clínicos. A janela de máximo benefício terapêutico na LOPD situa-se no início da evolução da doença, antes do desenvolvimento de fibrose diafragmática e de fibrose dos músculos da cintura escapular e pélvica, pelo que o diagnóstico molecular precoce é essencial.

A doença de Pompe de início infantil clássica e a de início tardio são fenotipicamente distintas. A variante IVS1 (c.-32-13T>G) permite alguma expressão residual do GAA e está fortemente associada a doença de início tardio. Os heterozigóticos compostos para IVS1 e um alelo nulo apresentam quadros variáveis, mas tipicamente de início tardio.

A condição que analisamos

Doença de Pompe (Doença de Depósito de Glicogénio tipo II)

Autossómica recessiva

A doença de depósito de glicogénio por deficiência de maltase ácida (DMA) é uma característica autossómica recessiva que conduz a miopatia metabólica, afetando os músculos cardíacos e respiratórios, além do músculo esquelético e de outros tecidos. A DMA apresenta um amplo espetro de manifestações clínicas, causadas por uma acumulação de glicogénio nos lisossomas: doença de depósito de glicogénio por deficiência de maltase ácida, de início infantil, de início infantil não clássico e de início na idade adulta. As formas de início precoce são mais graves e frequentemente fatais.

O que muda com um diagnóstico

Terapia de substituição enzimática (alglucosidase alfa; cipaglucosidase alfa + miglustat, superior na doença de início tardio); suporte respiratório (BiPAP/CPAP/ventilação mecânica); fisioterapia; terapia génica em ensaios clínicos

Genes analisados

Também conhecida como

acid maltase deficiency; acid maltase deficiency disease; Aglucosidase alfa; Alpha-1,4-glucosidase acid deficiency; deficiency of alpha-glucosidase; deficiency of lysosomal alpha-glucosidase; GAA glycogen storage disease; generalised glycogenosis; glycogen storage disease caused by mutation in GAA; glycogen storage disease type 2; glycogen storage disease type II; glycogenosis due to acid maltase deficiency; glycogenosis type 2; glycogenosis type II; GSD due to acid maltase deficiency; GSD II; GSD type 2; GSD type II; GSD2; Pompe Disease

Inclui 2 subtipos relacionados ↓
  • glycogen storage disease due to acid maltase deficiency, infantile onset
  • glycogen storage disease due to acid maltase deficiency, late-onset
MONDO:0009290Orphanet 365MedGen 5340

Porquê a sequenciação do genoma completo

O alelo de pseudodeficiência do GAA causa resultados falsos positivos em ensaios enzimáticos e em rastreios neonatais. Apenas a genotipagem molecular consegue distinguir a doença de Pompe verdadeira da pseudodeficiência, e o genótipo completo do GAA determina qual o protocolo de TSE mais adequado.

Os alelos de pseudodeficiência causam resultados falso-positivos no rastreio da doença de Pompe, que só podem ser esclarecidos por testes moleculares

Os programas de rastreio neonatal que detetam baixa atividade da alfa-glucosidase ácida (GAA) em amostras de sangue seco em papel de filtro geram resultados falsos positivos em bebés que são portadores de um ou dois alelos de pseudodeficiência do GAA, alelos que reduzem a atividade enzimática no ensaio sem causar doença. O alelo de pseudodeficiência (c.[1726G>A;2065G>A]) está presente em cerca de 3-4% da população geral e é particularmente comum em grupos de ascendência asiática. Distinguir um recém-nascido com doença de Pompe verdadeira de um recém-nascido com resultado positivo por pseudodeficiência requer a genotipagem molecular do GAA. A sequenciação do genoma completo identifica todas as variantes do GAA, incluindo o haplótipo de pseudodeficiência, esclarecendo resultados ambíguos do rastreio neonatal e evitando tanto o sobretratamento de portadores de pseudodeficiência como o subtratamento de casos verdadeiros de doença de Pompe.

A combinação de cipaglucosidase alfa + miglustat tem características de resposta específicas para cada variante

A cipaglucosidase alfa (Pombiliti) é uma GAA recombinante de nova geração, com captação mediada pelo recetor de manose-6-fosfato melhorada e uma distribuição muscular superior à da alglucosidase alfa padrão. A coadministração de miglustat estabiliza a enzima durante o trajeto no sangue. Os dados dos ensaios clínicos do PROPEL mostraram superioridade global face à TSE padrão, com o maior benefício em doentes que nunca tinham feito TSE e naqueles com títulos mais elevados de anticorpos anti-fármaco. O genótipo do GAA, em particular se o doente produz mRNA residual do GAA (como os heterozigóticos compostos IVS1/nulo), influencia o risco de desenvolvimento de anticorpos anti-fármaco, que é um determinante-chave da resposta à TSE. A caracterização completa do GAA permite prever este risco de resposta imunitária.

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