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Relatório de condições · Metabolismo

Doença de Fabry

O sequenciamento do genoma completo identifica todas as variantes do gene GLA (incluindo as variantes de significado incerto que representam o desafio diagnóstico da doença de Fabry), fornecendo o genótipo completo para orientar o início da terapêutica de substituição enzimática.

Um relatório de condições procura variantes raras conhecidas por causar as condições que abrange.

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Sobre este condition

Doença lisossomal de sobrecarga hereditária causada por variantes no gene GLA, em que uma substância gordurosa (Gb3) se acumula nas células do corpo. Pode provocar dor, doença renal, problemas cardíacos e AVC, e afeta tanto homens como mulheres.

A doença de Fabry (doença de Anderson-Fabry) é uma doença de sobrecarga lisossomal ligada ao cromossoma X, causada por variantes patogénicas no gene GLA, localizado no cromossoma Xq22.1, que codifica a alfa-galactosidase A (alfa-Gal A). A deficiência de alfa-Gal A conduz à acumulação progressiva de globotriaosilceramida (Gb3) e da sua forma desacilada, a lyso-Gb3, nas células endoteliais e de músculo liso dos vasos sanguíneos, nas células tubulares renais, nos cardiomiócitos, nos neurónios dos gânglios das raízes dorsais e noutros tipos celulares. A doença de Fabry é uma das doenças de sobrecarga lisossomal mais comuns: estima-se que a forma clássica (em homens hemizigóticos) afete 1 em cada 40.000 a 60.000 pessoas, embora estudos de rastreio neonatal sugiram que a prevalência real (incluindo as formas atípicas de início tardio) pode ser substancialmente superior.

A doença de Fabry clássica (grave) em homens hemizigóticos manifesta-se na infância com crises de acroparestesias (dor neuropática nas extremidades desencadeada por febre, exercício ou variações de temperatura), intolerância ao calor, angioqueratomas (pequenas lesões vermelhas na pele), hipo-hidrose (diminuição da transpiração) e verticilata da córnea observada à lâmpada de fenda. Os danos em vários órgãos acumulam-se ao longo do tempo: a nefropatia progressiva conduz a doença renal terminal, normalmente entre a quarta e a quinta décadas de vida; a hipertrofia do ventrículo esquerdo e a cardiomiopatia desenvolvem-se em praticamente todos os doentes; e a doença cerebrovascular provoca AVC com uma idade média de 37 anos. As mulheres heterozigóticas apresentam expressão variável: algumas são portadoras quase assintomáticas, enquanto outras desenvolvem sintomas de gravidade comparável à dos homens hemizigóticos, sobretudo envolvimento cardíaco e neurológico.

A terapêutica de substituição enzimática (TSE) com agalsidase alfa (Replagal) ou agalsidase beta (Fabrazyme) está disponível desde 2001-2003 e abranda substancialmente a progressão da doença, sobretudo quando é iniciada antes da ocorrência de fibrose orgânica irreversível. O migalastat (Galafold), um chaperone farmacológico oral, constitui uma alternativa terapêutica para doentes com variantes GLA passíveis de tratamento, que correspondem a cerca de 35-50% de todas as variantes patogénicas do GLA. A urgência do diagnóstico molecular reside na evidência de que os benefícios da TSE são maiores quando se inicia o tratamento precocemente; os doentes que iniciam a terapêutica depois de já ter ocorrido fibrose renal ou cardíaca significativa apresentam uma resposta terapêutica atenuada. Apesar disso, o atraso médio no diagnóstico continua a ser de 13 a 16 anos; a maioria dos doentes tem sintomas há mais de uma década antes de se estabelecer o diagnóstico correto.

As variantes de Fabry cardíacas e renais de início tardio (em particular a p.Asn215Ser nos homens) produzem envolvimento isolado de um órgão, sem as manifestações clássicas da infância, e são frequentemente não detetadas. As variantes GLA de significado incerto requerem uma avaliação funcional cuidadosa.

A condição que analisamos

Recessiva ligada ao X

A doença de Fabry (DF) é uma doença lisossomal de sobrecarga hereditária, progressiva e multissistémica, caracterizada por manifestações neurológicas, cutâneas, renais, cardiovasculares, coclear-vestibulares e cerebrovasculares específicas.

O que muda com um diagnóstico

Terapêutica de substituição enzimática (agalsidase alfa ou agalsidase beta); migalastat (Galafold) para variantes GLA suscetíveis; gestão da dor (carbamazepina, gabapentina); nefroproteção com inibidores da ECA/ARA II; gestão de dispositivos cardíacos para arritmias

Genes analisados

Também conhecida como

Alpha-galactosidase A deficiency; Anderson-Fabry disease; angiokeratoma corporis diffusum; diffuse angiokeratoma; Fabry's disease; FD

MONDO:0010526OMIM 301500Orphanet 324MedGen 8083

Porquê a sequenciação do genoma completo

Os ensaios enzimáticos padrão em mulheres dão resultados normais ou limítrofes devido à distorção da inativação do X, tornando essencial a genotipagem molecular do GLA. As variantes GLA raras fora dos painéis de zonas críticas habituais requerem a sequenciação completa do gene.

Os ensaios enzimáticos da alfa-Gal A não são fiáveis em mulheres heterozigóticas; o diagnóstico molecular é o padrão de referência

Em homens hemizigóticos, a atividade da alfa-galactosidase A nos leucócitos é um marcador diagnóstico fiável: a atividade está gravemente reduzida (<1% do normal na doença de Fabry clássica). Nas mulheres heterozigóticas, no entanto, o enviesamento da inativação do cromossoma X produz uma ampla gama de atividades enzimáticas, desde valores próximos do normal até valores gravemente reduzidos, o que torna o ensaio enzimático pouco fiável para o diagnóstico em mulheres. Uma mulher com uma variante patogénica do GLA cuja inativação do X silencia sobretudo o cromossoma X que transporta a variante pode apresentar atividade enzimática dentro do intervalo de referência normal e ser erradamente excluída do diagnóstico. A genotipagem molecular do GLA é a abordagem diagnóstica definitiva em mulheres, e o sequenciamento do genoma completo fornece a análise completa da sequência do GLA para todos os tipos de variantes.

A passibilidade de tratamento de uma variante com migalastat determina se o doente pode recorrer à terapêutica oral, e exige uma identificação precisa da variante

O migalastat é um chaperone farmacológico oral que estabiliza determinadas conformações mutantes da alfa-Gal A, permitindo o correto dobramento da proteína e o seu tráfico lisossomal. O migalastat está aprovado apenas para variantes GLA classificadas como 'passíveis de tratamento' nas bases de dados regulamentares, determinadas por ensaios funcionais in vitro. Cerca de 35-50% das variantes patogénicas do GLA são passíveis de tratamento. Esta classificação é específica de cada variante: a mesma variante tem de constar da base de dados do migalastat. Para que um doente possa aceder à terapêutica com migalastat em vez da TSE por via intravenosa, a sua variante exata do GLA tem de ser identificada com precisão. Um relatório ao nível da variante, obtido a partir do sequenciamento completo do GLA, permite essa determinação; um ensaio enzimático sem identificação da variante não o permite.

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