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Relatório de condições · Metabolismo

Doenças do Ciclo da Ureia

A sequenciação do genoma completo avalia todos os genes do ciclo da ureia (OTC, CPS1, ASS1, ASL, ARG1, NAGS) e distingue a deficiência de OTC ligada ao cromossoma X das alterações autossómicas recessivas, permitindo um aconselhamento genético rigoroso e o rastreio familiar.

Um relatório de condições procura variantes raras conhecidas por causar as condições que abrange.

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Sobre este condition

Um erro inato do metabolismo de origem genética, caracterizado pela deficiência de uma das enzimas necessárias ao ciclo da ureia. Provoca a acumulação de amónia no organismo.

As doenças do ciclo da ureia (DCU) são um grupo de doenças metabólicas hereditárias causadas pela deficiência de enzimas ou transportadores do ciclo da ureia, a via hepática que converte a amónia neurotóxica em ureia para excreção renal. Reconhecem-se seis DCU primárias: deficiência de ornitina transcarbamilase (OTC) (ligada ao cromossoma X, a mais frequente, ~50% de todas as DCU), deficiência de carbamoil-fosfato sintetase I (CPS1), deficiência de argininossuccinato sintetase (ASS1) (citrulinémia tipo I), deficiência de argininossuccinato liase (ASL), deficiência de arginase (ARG1) e deficiência de N-acetilglutamato sintase (NAGS). A incidência combinada é de aproximadamente 1 em 30.000-35.000 nascimentos.

As DCU manifestam-se com hiperamonemia: níveis elevados de amónia no sangue, diretamente neurotóxica. As formas neonatais graves (tipicamente OTC, CPS1 ou ASS1 em rapazes com deficiência enzimática completa) manifestam-se nos primeiros dias de vida com letargia progressiva, dificuldade na alimentação, vómitos, hipotermia e rápida progressão para coma e morte se não forem tratadas. As formas de início tardio manifestam-se com episódios recorrentes de hiperamonemia desencadeados por stress catabólico (doença, cirurgia, ingestão elevada de proteína, período pós-parto), que podem causar encefalopatia, edema cerebral e défice cognitivo progressivo a cada episódio.

O tratamento inclui restrição de proteína na alimentação, terapêutica com captadores de azoto (benzoato de sódio e/ou fenilbutirato de sódio/fenilbutirato de glicerol, que proporcionam vias alternativas de excreção de azoto), suplementação de aminoácidos essenciais e protocolos de emergência para hiperamonemia. O transplante hepático é curativo para as DCU hepáticas (OTC, CPS1, ASS1, NAGS), porque o ciclo da ureia é exclusivamente hepático; um fígado transplantado fornece enzima funcional. A terapêutica com mRNA que administra mRNA funcional de OTC aos hepatócitos está em ensaios clínicos para a deficiência de OTC, podendo constituir uma alternativa não cirúrgica ao transplante hepático.

A deficiência de OTC é ligada ao cromossoma X: os rapazes afetados manifestam-se tipicamente no período neonatal, mas as mulheres portadoras podem manifestar-se em qualquer idade, frequentemente desencadeadas por stress catabólico (doença, cirurgia, pós-parto). A hiperamonemia pós-parto numa mulher previamente saudável deve levar à pesquisa de portadora de OTC.

As 2 doenças que analisamos

Defeito do Ciclo da Ureia

Um erro inato do metabolismo de origem genética, caracterizado pela deficiência de uma das enzimas necessárias ao ciclo da ureia. Provoca a acumulação de amónia no organismo.

O que muda com um diagnóstico

Terapia de captação de azoto (benzoato de sódio, fenilbutirato de glicerol/Ravicti); dieta com restrição proteica e suplementação de aminoácidos essenciais; protocolos de emergência para hiperamonemia; transplante hepático (curativo); ensaios clínicos de terapia com mRNA para a OTC; carglumato de cálcio para a deficiência de NAGS

Genes analisados

Também conhecida como

disorder of urea cycle metabolism; inborn disorder of urea cycle metabolism and ammonia detoxification; inborn urea cycle disorder; UCD; urea cycle disorders; urea cycle metabolism disorder

Inclui 18 subtipos relacionados ↓
  • 3-methylcrotonyl-CoA carboxylase 1 deficiency
  • acute neonatal citrullinemia type I
  • adult-onset citrullinemia type I
  • arginase deficiency
  • argininosuccinic aciduria
  • carbamoyl phosphate synthetase I deficiency disease
  • citrin deficiency
  • citrullinemia
  • citrullinemia type I
  • citrullinemia type II
  • citrullinemia, type II, adult-onset
  • hyperammonemia due to N-acetylglutamate synthase deficiency
  • hyperammonemic encephalopathy due to carbonic anhydrase VA deficiency
  • hyperinsulinism-hyperammonemia syndrome
  • neonatal intrahepatic cholestasis due to citrin deficiency
  • ornithine carbamoyltransferase deficiency
  • ornithine translocase deficiency
  • urea cycle disorder or inherited hyperammonemia
MONDO:0004739Orphanet 79167MedGen 57586

Intolerância a Proteínas Lisinúrica

Autossómica recessiva

Causada por variantes no gene SLC7A7, que comprometem o transporte de lisina, arginina e ornitina e podem provocar níveis elevados de amónia após refeições ricas em proteínas, crescimento deficiente e complicações pulmonares e renais.

O que muda com um diagnóstico

Conhecer esta condição permite restringir a ingestão de proteínas e suplementar com citrulina, com um acompanhamento semelhante ao das doenças do ciclo da ureia, incluindo a monitorização dos pulmões e dos rins.

Genes analisados

Também conhecida como

dibasic aminoaciduria 2; Dibasicamino aciduria II; hyperdibasic aminoaciduria; hyperdibasic aminoaciduria type 2; LPI

MONDO:0009109OMIM 222700Orphanet 470MedGen 75704

Porquê a sequenciação do genoma completo

A deficiência de OTC é ligada ao cromossoma X; as outras DCU são autossómicas recessivas. O padrão de hereditariedade tem implicações profundas para o rastreio familiar, o diagnóstico pré-natal e o risco de recorrência; apenas o diagnóstico molecular determina de forma fiável a DCU específica.

A hiperamonemia destrói neurónios em horas: os protocolos de emergência exigem conhecer a DCU específica para um tratamento ótimo

Cada DCU tem um perfil bioquímico específico que determina a gestão de emergência ótima. A deficiência de ASS1 (citrulinémia) acumula citrulina; a suplementação com arginina é fundamental. A deficiência de ASL acumula ácido argininossuccínico; a arginina funciona simultaneamente como sumidouro de azoto e substrato metabólico. Na OTC e na CPS1 há aumento de glutamina em vez de citrulina. A escolha dos captadores de azoto, os limiares para diálise e a gestão nutricional variam conforme o subtipo de DCU. O diagnóstico molecular antes da primeira crise hiperamonémica permite criar um protocolo de emergência específico do gene, que reduz os danos cerebrais nos episódios seguintes.

Terapêutica com mRNA para a deficiência de OTC em ensaios clínicos: é necessária a confirmação molecular, e a inscrição precoce maximiza o benefício antes de lesões cerebrais cumulativas

A terapêutica com mRNA que administra mRNA funcional de OTC aos hepatócitos, através de nanopartículas lipídicas, encontra-se em desenvolvimento clínico avançado. Esta abordagem poderia proporcionar atividade enzimática de OTC sem transplante hepático, evitando o risco cirúrgico, a imunossupressão para toda a vida e a disponibilidade limitada de órgãos associada ao transplante. A inscrição em ensaios clínicos requer um diagnóstico molecular de OTC confirmado. A inscrição precoce, antes de crises hiperamonémicas repetidas terem causado lesões neurológicas cumulativas, maximiza o potencial benefício cognitivo da reposição da atividade de OTC.

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