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Relatório de condições · Metabolismo

Doença de Gaucher

O sequenciamento do genoma completo identifica variantes do GBA que causam acumulação lisossomal, permitindo terapia de substituição enzimática ou terapia de redução de substrato adaptada ao seu subtipo genético.

Um relatório de condições procura variantes raras conhecidas por causar as condições que abrange.

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Sobre este condition

Doença de sobrecarga lisossomal hereditária, causada por variantes no gene GBA1, na qual se acumula uma substância gorda (glucocerebrosídeo), sobretudo no baço, no fígado e na medula óssea. O tipo 1 é o mais comum; os tipos 2 e 3 afetam também o cérebro.

A doença de Gaucher é uma doença de depósito lisossomal autossómica recessiva causada por mutações no GBA, que codifica a glucocerebrosidase, a enzima que decompõe a glucocerebrosidase em glucose e ceramida. As variantes do GBA com perda de função prejudicam esta decomposição, levando à acumulação de glucocerebrosidase em macrófagos e outras células, o que origina as células de Gaucher, característicamente carregadas de lípidos. A doença manifesta-se em três tipos clínicos: o Tipo 1 (não neuronopática, ~95% dos casos) caracteriza-se por hepatoesplenomegalia, anemia, trombocitopenia e doença óssea progressiva; o Tipo 2 (neuronopática aguda, raro) é fatal entre os 2 e os 4 anos de idade; e o Tipo 3 (neuronopática crónica) apresenta declínio neurológico progressivo, a par do envolvimento de órgãos.

A doença de Gaucher afeta aproximadamente 1 em cada 40 000 a 1 em cada 60 000 pessoas em todo o mundo, embora a prevalência seja significativamente mais elevada nas populações judaicas asquenazes (~1 em 850). Foram identificadas mais de 400 variantes do GBA. Quatro mutações fundadoras asquenazes (N370S, 84GG, L444P e IVS2+1G>A) são responsáveis por cerca de 96% dos alelos nesta população. O genótipo permite prever a gravidade: as variantes do Tipo 1 (não neuronopáticas) mantêm normalmente alguma atividade residual da enzima (~10-30%), ao passo que as variantes dos Tipos 2/3 (neuronopáticas) reduzem a atividade de forma mais acentuada ou produzem uma enzima mal dobrada. É de notar que os portadores heterozigóticos do GBA (aproximadamente 1-3% da população geral) têm um risco de doença de Parkinson 5 a 10 vezes superior, revelando uma ligação inesperada entre a disfunção lisossomal e a neurodegeneração.

Um diagnóstico confirmado de variante patogénica do GBA permite a terapia de substituição enzimática (imiglucerase, velaglucerase alfa) ou a terapia de redução de substrato (eliglustat para o Tipo 1, miglustat para os Tipos 1 e 3), ambas aprovadas pela FDA e que atuam diretamente sobre a consequência molecular da perda de GBA. As variantes do Tipo 1 (não neuronopáticas) respondem normalmente bem, com as terapias a reduzirem a hepatoesplenomegalia, a melhorarem os parâmetros hematológicos e a travarem a progressão da doença óssea. A doença do Tipo 2 (neuronopática aguda) não dispõe atualmente de tratamentos eficazes que modifiquem a doença. O Tipo 3 apresenta uma resposta variável à terapia de substituição enzimática. A eficácia do tratamento está correlacionada com o genótipo: a N370S (mais leve) responde normalmente melhor do que a L444P (mais grave). O diagnóstico genético permite iniciar o tratamento precocemente, prevenindo complicações irreversíveis nos órgãos e nos ossos.

O genótipo do GBA permite prever o tipo clínico e a resposta ao tratamento: as variantes do Tipo 1 respondem normalmente bem à terapia de substituição enzimática ou à terapia de redução de substrato, ao passo que o Tipo 2 não é tratável e o Tipo 3 apresenta uma resposta variável.

A condição que analisamos

Autossómica recessiva

A doença de Gaucher (DG) é uma doença de sobrecarga lisossomal que engloba três formas principais (tipos 1, 2 e 3), uma forma fetal e uma variante com envolvimento cardíaco (doença de Gaucher - oftalmoplegia - calcificação cardiovascular ou doença do tipo Gaucher).

O que muda com um diagnóstico

Terapia de substituição enzimática, terapia de redução de substrato, cuidados de suporte, transplante de medula óssea

Genes analisados

Também conhecida como

acid beta-glucosidase deficiency; acute cerebral Gaucher disease; Gaucher syndrome; glucocerebrosidase deficiency; glucocerebrosidosis; glucosyl cerebroside lipidosis; glucosylceramidase deficiency; glucosylceramide beta-glucosidase deficiency; lipoid histiocytosis (kerasin type); sphingolipidosis 1

Inclui 5 subtipos relacionados ↓
  • Gaucher disease perinatal lethal
  • Gaucher disease type I
  • Gaucher disease type II
  • Gaucher disease type III
  • Gaucher disease-ophthalmoplegia-cardiovascular calcification syndrome
MONDO:0018150Orphanet 355MedGen 42164

Porquê a sequenciação do genoma completo

O teste ao GBA é tecnicamente complexo devido à contaminação por pseudogenes. Existem mais de 400 variantes e o sequenciamento convencional produz frequentemente resultados ambíguos.

O sequenciamento do GBA exige técnicas especializadas para distinguir variantes verdadeiras de artefactos causados por pseudogenes

O sequenciamento do GBA é tecnicamente complexo, porque o gene GBA tem um pseudogene (GBAP1) no cromossoma 1 que partilha 96% de identidade de sequência. O sequenciamento convencional de leituras curtas alinha frequentemente incorretamente as sequências de GBA e GBAP1, produzindo resultados ambíguos ou incorretos. Grandes delecões ou rearranjos complexos podem não ser detetados apenas pelo sequenciamento do exoma. Foram identificadas mais de 400 variantes do GBA, muitas específicas de determinadas populações. O teste específico ao GBA, com anotação bioinformática cuidadosa e capacidade de sequenciamento de leituras longas, é essencial para a precisão do diagnóstico. O sequenciamento do genoma completo, com os controlos bioinformáticos adequados, pode identificar variantes do GBA controlando a contaminação por pseudogenes.

A seleção do tratamento com base no genótipo melhora significativamente os resultados

Uma variante patogénica confirmada do GBA permite a terapia de substituição enzimática (imiglucerase, velaglucerase alfa) ou a terapia de redução de substrato (eliglustat, miglustat), fármacos aprovados pela FDA que atuam diretamente sobre a acumulação de glucocerebrosidase. A resposta ao tratamento está correlacionada com o genótipo: as variantes do Tipo 1 (não neuronopáticas) respondem normalmente bem, com uma redução rápida da hepatoesplenomegalia e melhoria dos parâmetros hematológicos e ósseos. As variantes mais leves (N370S) respondem normalmente melhor do que as variantes mais graves (L444P). O início precoce do tratamento previne complicações irreversíveis nos órgãos e nos ossos. Os portadores heterozigóticos do GBA identificados através de rastreio familiar em cascata podem beneficiar de uma vigilância neurológica reforçada quanto ao risco de doença de Parkinson.

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