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Relatório de condições · Metabolismo

Doença de Wilson

O sequenciamento do genoma completo identifica variantes do gene ATP7B que causam a doença de Wilson, permitindo iniciar rapidamente a terapia de quelação e a gestão alimentar.

Um relatório de condições procura variantes raras conhecidas por causar as condições que abrange.

Incluído em todos os kits

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Sobre este condition

Doença hereditária multissistémica muito rara, que se manifesta através de sintomas inespecíficos neurológicos, hepáticos, psiquiátricos ou osteomusculares, devido à acumulação excessiva de cobre no organismo.

A doença de Wilson é uma doença metabólica autossómica recessiva causada por mutações no gene ATP7B, que codifica uma ATPase transportadora de cobre essencial para a excreção de cobre pelo fígado para a bílis e para a incorporação de cobre na ceruloplasmina. As variantes ATP7B com perda de função prejudicam a excreção de cobre, causando acumulação patológica no fígado, no cérebro (gânglios da base) e noutros órgãos. As manifestações clínicas incluem cirrose hepática progressiva e depósito neurológico de cobre, que leva a tremor, rigidez, disgrafia e alterações do comportamento. Esta doença é única entre as doenças genéticas: é totalmente tratável e prevenível, e a quelação precoce, antes do início dos sintomas, previne por completo todas as manifestações da doença.

A doença de Wilson afeta aproximadamente 1 em cada 30.000 a 1 em cada 50.000 pessoas em todo o mundo; a frequência de portadores é de aproximadamente 1 em cada 90. Foram identificadas mais de 600 variantes ATP7B, com variação significativa entre populações. Aproximadamente 70% das variantes são privadas ou específicas de determinadas populações; a variante H1069Q é a mais comum nas populações europeias (responsável por 30 a 70% dos casos, consoante a ascendência), enquanto R778L e outras variantes predominam noutras populações. A maioria dos doentes são heterozigotos compostos. A apresentação clínica ocorre tipicamente na adolescência ou no início da idade adulta; as manifestações hepáticas predominam em crianças com menos de 10 anos, enquanto os sintomas neurológicos dominam nos doentes mais velhos.

O diagnóstico genético precoce e o tratamento mudam a vida. A confirmação de uma variante patogénica ATP7B exige o início imediato de terapêutica de quelação com D-penicilamina ou trientina, seguida de terapêutica de manutenção a longo prazo com acetato de zinco. Os irmãos assintomáticos e os familiares de primeiro grau identificados através do rastreio em cascata devem iniciar de imediato terapêutica profilática com zinco. A resposta hepática à quelação ocorre em 2 a 6 meses; a melhoria neurológica (quando iniciada antes do aparecimento de sintomas ou precocemente) ocorre ao longo de 6 a 18 meses. A doença de Wilson não tratada é invariavelmente fatal, levando a insuficiência hepática ou deterioração neurológica irreversível. Com o diagnóstico molecular precoce e a intervenção atempada, a doença de Wilson representa uma das raras doenças genéticas em que o teste genético proporciona um resultado que se aproxima de uma cura.

A condição que analisamos

Autossómica recessiva

Doença hereditária multissistémica muito rara, que se manifesta através de sintomas inespecíficos neurológicos, hepáticos, psiquiátricos ou osteomusculares, devido à acumulação excessiva de cobre no organismo.

O que muda com um diagnóstico

Terapia de quelação do cobre, acetato de zinco, restrição alimentar de cobre, transplante hepático em caso de insuficiência hepática fulminante

Genes analisados

Também conhecida como

hepatolenticular degeneration; WD; Westphal-Strumpell syndrome; Wilson's disease

MONDO:0010200OMIM 277900Orphanet 905MedGen 42426

Porquê a sequenciação do genoma completo

A doença de Wilson é subdiagnosticada porque não está incluída nos painéis genéticos gerais. Existem mais de 600 variantes ATP7B, muitas específicas de determinadas populações e fáceis de não detetar.

O rastreio da doença de Wilson exige a pesquisa direcionada do ATP7B, que muitos painéis não incluem

A doença de Wilson raramente é detetada por painéis genéticos gerais, porque o teste ATP7B não faz parte da rotina. O panorama das variantes é altamente diverso: existem mais de 600 mutações ATP7B distintas, sendo aproximadamente 70% variantes privadas ou específicas de determinadas populações. A sequenciação de nova geração padrão pode não detetar grandes deleções ou variantes raras, sobretudo em populações não europeias. As modalidades de teste variam a nível mundial, e um resultado negativo não exclui a doença de Wilson se os marcadores bioquímicos clínicos (ceruloplasmina, cobre sérico, cobre urinário de 24 horas) continuarem alterados. A sequenciação do genoma completo abrange todo o gene ATP7B e permite detetar variantes estruturais que as abordagens direcionadas poderiam não identificar.

Um diagnóstico genético permite um tratamento que trava completamente a doença

Depois de identificadas as variantes ATP7B, a resposta ao tratamento é notável. A terapêutica de quelação com D-penicilamina ou trientina reduz rapidamente os níveis de cobre; o acetato de zinco bloqueia a nova absorção de cobre e mantém o controlo a longo prazo. O tratamento precoce, antes do aparecimento de sintomas nos familiares assintomáticos, previne por completo as manifestações da doença. A melhoria hepática começa em 2 a 6 meses; a melhoria neurológica segue-se ao longo de 6 a 18 meses, se iniciada antes do aparecimento de sintomas. O diagnóstico genético permite o rastreio em cascata de todos os irmãos e familiares de primeiro grau, que devem iniciar terapêutica profilática com zinco independentemente do estado bioquímico do cobre.

Outros conditions de metabolismo

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