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Krankheitsbericht · Stoffwechsel

Hereditäre Transthyretin-Amyloidose (ATTR)

Die Ganzgenomsequenzierung identifiziert TTR-Varianten und ermöglicht so einen frühen Beginn einer krankheitsmodifizierenden Therapie genau dann, wenn sie am wirksamsten ist.

Ein Krankheitsbericht sucht nach seltenen Varianten, von denen bekannt ist, dass sie die Erkrankungen verursachen, die er abdeckt.

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Über condition

Eine Gruppe genetischer Erkrankungen, die durch die abnorme Ablagerung von Amyloidproteinen in verschiedenen Geweben gekennzeichnet ist und zu Organschäden sowie Funktionsstörungen führt.

Die hereditäre Transthyretin-Amyloidose (ATTR) ist eine autosomal-dominant vererbte Erkrankung, die durch TTR-Mutationen verursacht wird. Das TTR-Gen kodiert Transthyretin, ein Transportprotein im Blutplasma, das hauptsächlich in der Leber und der Netzhaut gebildet wird. Pathogene missense-TTR-Varianten führen zu einer Fehlfaltung und Destabilisierung des Proteins; mutierte Transthyretin-Moleküle falten sich leichter fehl und bilden den Ausgangspunkt für die Bildung von Amyloidfibrillen. Die fortschreitende Ablagerung von Amyloid in den peripheren Nerven verursacht eine fortschreitende sensomotorische Polyneuropathie; Amyloidablagerungen im Myokard führen zu einer restriktiven Kardiomyopathie. Unbehandelt verläuft die ATTR innerhalb von 7 bis 12 Jahren nach Auftreten der ersten Symptome tödlich. Über 130 pathogene TTR-Varianten sind bisher identifiziert worden, mit deutlichen Genotyp-Phänotyp-Zusammenhängen: Val30Met verursacht überwiegend eine neuropathische Erkrankung, Val122Ile überwiegend eine kardiomyopathische Erkrankung.

Die Prävalenz der ATTR wird insgesamt auf etwa 1 von 100.000 geschätzt. Allein die Variante Val122Ile wird jedoch von 3 bis 4 % der Afroamerikaner getragen, was in den Vereinigten Staaten etwa 1,5 Millionen Trägern entspricht. Diese Variante ist die in den USA am häufigsten vorkommende pathogene TTR-Variante und ist mit überwiegend kardiomyopathischen Erkrankungen assoziiert; sie betrifft 10 bis 15 % der afroamerikanischen Patienten über 60 Jahren mit Herzinsuffizienz. Val30Met ist weltweit die häufigste amyloidogene Variante und tritt in Gründerpopulationen in Portugal, Schweden und Japan auf, wo sie überwiegend zu neuropathischen Erkrankungen führt. Die genetische Variante bestimmt den vorherrschenden Phänotyp: neuropathische Formen (wie Val30Met) verursachen vor allem Symptome der peripheren Nerven; kardiale Formen (wie Val122Ile) verursachen vor allem eine Infiltration des Myokards und Herzinsuffizienz.

Eine bestätigte Diagnose einer pathogenen TTR-Variante ist richtungsweisend. Derzeit stehen drei von der FDA zugelassene krankheitsmodifizierende Therapien zur Verfügung: Tafamidis (Vyndaqel), ein kinetischer Stabilisator, der die Fehlfaltung von Transthyretin verhindert; Patisiran (Onpattro) und Vutrisiran (Alnylam/Vyr), RNA-Interferenz-Therapeutika, die die hepatische Transthyretin-Produktion senken; sowie Inotersen (Tegsedi), ein Antisense-Oligonukleotid, das ebenfalls die Transthyretin-Produktion reduziert. Diese Therapien stoppen das Fortschreiten der Erkrankung und können bei frühem Beginn eine Rückbildung bewirken. Die phänotypspezifische Auswahl der Therapie ist wichtig: Tafamidis scheint bei neuropathischer Erkrankung am wirksamsten zu sein. Auch der Genotyp gibt Hinweise auf die Prognose: Die Val30Met-Neuropathie verläuft typischerweise langsamer als bei anderen Varianten. Das Screening von Familienangehörigen (Kaskadenscreening) ist entscheidend; präsymptomatische Träger können noch vor dem Auftreten von Symptomen mit einer prophylaktischen Therapie beginnen.

TTR-Varianten lassen den klinischen Phänotyp vorhersagen: Val30Met verursacht überwiegend eine periphere Neuropathie, Val122Ile überwiegend eine Kardiomyopathie, was erhebliche Auswirkungen auf die Überwachung und die Behandlungsstrategie hat.

Die Erkrankung, die wir analysieren

Autosomal-dominant

Die hereditäre Amyloidose bezeichnet eine Gruppe erblicher Erkrankungen, die eine Unterform der Amyloidosen darstellen. Sie ist durch die Ablagerung eines abnormen Proteins namens Amyloid in verschiedenen Organen des Körpers gekennzeichnet, was die Gewebestruktur und die Funktion der betroffenen Organe beeinträchtigt. Bei der hereditären Amyloidose treten Amyloidablagerungen am häufigsten im Gewebe von Herz, Nieren und Nervensystem auf. Obwohl Symptome bereits im Kindesalter auftreten können, bemerken die meisten Betroffenen erst im Erwachsenenalter erste Anzeichen. Es gibt viele verschiedene Formen der hereditären Amyloidose, die mit unterschiedlichen Genmutationen und abnormen Proteinen einhergehen. Die häufigste Form ist die Transthyretin-Amyloidose (ATTR), bei der die Amyloidablagerungen meist aus dem in der Leber gebildeten Transthyretin-Protein bestehen. Weitere Beispiele für hereditäre Amyloidosen sind unter anderem die Apolipoprotein-AI-Amyloidose (A ApoAI), Gelsolin-Amyloidose (A Gel), Lysozym-Amyloidose (A Lys), Cystatin-C-Amyloidose (A Cys), Fibrinogen-Aα-Ketten-Amyloidose (A Fib) sowie die Apolipoprotein-AII-Amyloidose (A ApoAII).

Was sich durch eine Diagnose ändert

Tafamidis (kinetischer Stabilisator), patisiran (RNAi), vutrisiran (RNAi), inotersen (Antisense), Lebertransplantation

Analysierte Gene

Auch bekannt als

amyloidosis hereditary; familial amyloidosis; hereditary amyloidosis (disease)

Enthält 33 verwandte Untertypen ↓
  • AApoAI amyloidosis
  • ABeta amyloidosis, Arctic type
  • ABeta amyloidosis, dutch type
  • ABeta amyloidosis, Iowa type
  • ABeta amyloidosis, Italian type
  • ABetaA21G amyloidosis
  • ABetaL34V amyloidosis
  • ABri amyloidosis
  • ACys amyloidosis
  • ADan amyloidosis
  • AFib amyloidosis
  • ALys amyloidosis
  • Alzheimer disease type 1
  • amyloidosis, hereditary systemic 1
  • amyloidosis, hereditary systemic 3
  • amyloidosis, hereditary systemic 5
  • amyloidosis, hereditary systemic 6
  • amyloidosis, primary localized cutaneous, 1
  • amyloidosis, primary localized cutaneous, 2
  • amyloidosis, primary localized cutaneous, 3
  • apolipoprotein A-II amyloidosis
  • APP-related brain and vascular amyloidosis
  • ATTRV122I amyloidosis
  • ATTRV30M amyloidosis
  • cerebral amyloid angiopathy
  • cerebral amyloid angiopathy, APP-related
  • familial amyloid neuropathy
  • familial primary localized cutaneous amyloidosis
  • familial visceral amyloidosis
  • Finnish type amyloidosis
  • ITM2B amyloidosis
  • pulmonary amyloidosis
  • variant ABeta2M amyloidosis
MONDO:0018634Orphanet 444116MedGen 148146

Warum eine Ganzgenomsequenzierung?

ATTR ist in der Regel nicht in breiten genetischen Panels enthalten. Es existieren über 130 TTR-Varianten, und die Genotyp-Phänotyp-Korrelation ist für die Behandlungsstrategie von entscheidender Bedeutung.

ATTR erfordert ein gezieltes TTR-Screening, das in den meisten Panels nicht enthalten ist

Die hereditäre Transthyretin-Amyloidose wird durch breite genetische Panels selten erkannt, da eine gezielte TTR-Untersuchung nicht zum Standard gehört. In spezialisierten Zentren wird ATTR zunehmend in die kardiologische und neurologische Abklärung integriert, dennoch erhalten viele Patientinnen und Patienten zunächst eine Fehldiagnose bezüglich anderer kardialer oder neurologischer Erkrankungen. Der klinische Phänotyp korreliert nicht immer eindeutig mit bestimmten Genotypen, was die Interpretation erschwert. Es wurden mehr als 130 pathogene TTR-Varianten beschrieben; genetische Tests sind daher unverzichtbar für die Phänotyp-Vorhersage und Prognose. Die Ganzgenomsequenzierung bietet eine vollständige Abdeckung des TTR-Gens und ermöglicht gleichzeitig die Beurteilung weiterer Amyloidose-Gene.

Der Genotyp gibt Aufschluss über den Phänotyp und ermöglicht eine gezielte krankheitsmodifizierende Therapie

Eine bestätigte Diagnose einer pathogenen TTR-Variante verändert das Leben grundlegend. Drei von der FDA zugelassene krankheitsmodifizierende Therapien stoppen das Fortschreiten der Erkrankung oder bewirken bei frühem Beginn eine Rückbildung. Phänotypspezifische Therapien sind in der Entwicklung: Tafamidis scheint bei neuropathischer Erkrankung am wirksamsten zu sein; RNA-Interferenz-Therapien senken die Transthyretin-Produktion breit. Ein früher Behandlungsbeginn, noch bevor irreversible Schäden an den peripheren Nerven oder eine Infiltration des Myokards eintreten, ist entscheidend. Der Genotyp gibt Hinweise auf die Prognose: Die Val30Met-Neuropathie verläuft typischerweise langsamer als bei anderen Varianten. Das Kaskadenscreening in der Familie identifiziert präsymptomatische Träger, die noch vor dem Auftreten von Symptomen mit einer prophylaktischen Therapie beginnen können.

Weitere stoffwechsel conditions

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