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Krankheitsbericht · Stoffwechsel

Harnstoffzyklusstörungen

Die Ganzgenomsequenzierung untersucht alle Gene des Harnstoffzyklus (OTC, CPS1, ASS1, ASL, ARG1, NAGS) und unterscheidet die X-chromosomal vererbte OTC-Defizienz von autosomal-rezessiven Defekten. So ermöglicht sie eine präzise genetische Beratung und Familienuntersuchung.

Ein Krankheitsbericht sucht nach seltenen Varianten, von denen bekannt ist, dass sie die Erkrankungen verursachen, die er abdeckt.

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Über condition

Eine angeborene genetische Stoffwechselstörung, die durch den Mangel an einem der für den Harnstoffzyklus erforderlichen Enzyme gekennzeichnet ist. Sie führt zu einer Anreicherung von Ammoniak im Körper.

Harnstoffzyklusdefekte (UCDs) sind eine Gruppe angeborener Stoffwechselerkrankungen, die durch einen Mangel an Enzymen oder Transportern des Harnstoffzyklus verursacht werden. Dieser Stoffwechselweg in der Leber wandelt das neurotoxische Ammoniak in Harnstoff um, der über die Niere ausgeschieden wird. Sechs primäre UCDs sind bekannt: Ornithin-Transcarbamylase (OTC)-Defizienz (X-chromosomal, am häufigsten, etwa 50 % aller UCDs), Carbamoylphosphat-Synthetase-I (CPS1)-Defizienz, Argininosuccinat-Synthetase (ASS1)-Defizienz (Citrullinämie Typ I), Argininosuccinat-Lyase (ASL)-Defizienz, Arginase (ARG1)-Defizienz und N-Acetylglutamat-Synthase (NAGS)-Defizienz. Die kombinierte Inzidenz beträgt etwa 1 zu 30.000 bis 35.000 Geburten.

UCDs äußern sich durch Hyperammonämie: einen erhöhten Ammoniakspiegel im Blut, der direkt neurotoxisch wirkt. Schwere Formen mit Beginn im Neugeborenenalter (typischerweise OTC, CPS1 oder ASS1 bei Jungen mit vollständigem Enzymmangel) zeigen sich in den ersten Lebenstagen mit zunehmender Lethargie, Trinkschwäche, Erbrechen, Unterkühlung und rascher Progression zu Koma und Tod, wenn sie unbehandelt bleiben. Spät beginnende Formen zeigen sich mit wiederkehrenden Episoden von Hyperammonämie, ausgelöst durch katabolen Stress (Krankheit, Operation, hohe Proteinzufuhr, Wochenbettzeit). Diese können eine Enzephalopathie, ein Hirnödem und eine fortschreitende kognitive Beeinträchtigung mit jeder Episode verursachen.

Die Behandlung umfasst eine proteinreduzierte Ernährung, Stickstofffänger-Therapie (Natriumbenzoat und/oder Natriumphenylbutyrat bzw. Glycerolphenylbutyrat, die alternative Wege zur Stickstoffausscheidung bereitstellen), die Supplementierung essenzieller Aminosäuren sowie Notfallprotokolle bei Hyperammonämie. Eine Lebertransplantation ist für hepatische UCDs (OTC, CPS1, ASS1, NAGS) kurativ, da der Harnstoffzyklus ausschließlich in der Leber stattfindet; eine transplantierte Leber liefert funktionsfähiges Enzym. mRNA-Therapien, die funktionsfähige OTC-mRNA in die Hepatozyten einbringen, werden bei OTC-Defizienz in klinischen Studien geprüft und könnten eine nicht-chirurgische Alternative zur Lebertransplantation darstellen.

Die OTC-Defizienz wird X-chromosomal vererbt: betroffene Jungen zeigen sich typischerweise in der Neugeborenenperiode, Konduktorinnen können jedoch in jedem Alter erkranken, häufig ausgelöst durch katabolen Stress (Krankheit, Operation, Wochenbett). Eine postpartale Hyperammonämie bei einer zuvor gesunden Frau sollte einen Konduktorinnen-Test auf OTC-Defizienz veranlassen.

Die 2 Erkrankungen, die wir analysieren

Harnstoffzyklusstörung

Eine angeborene genetische Stoffwechselstörung, die durch den Mangel an einem der für den Harnstoffzyklus erforderlichen Enzyme gekennzeichnet ist. Sie führt zu einer Anreicherung von Ammoniak im Körper.

Was sich durch eine Diagnose ändert

Stickstoff-Scavenger-Therapie (Natriumbenzoat, Glycerolphenylbutyrat/Ravicti); proteinreduzierte Diät mit Supplementierung essenzieller Aminosäuren; Notfallprotokolle bei Hyperammonämie; Lebertransplantation (kurativ); Studien zu mRNA-Therapien bei OTC-Mangel; Carglumsäure bei NAGS-Mangel

Analysierte Gene

Auch bekannt als

disorder of urea cycle metabolism; inborn disorder of urea cycle metabolism and ammonia detoxification; inborn urea cycle disorder; UCD; urea cycle disorders; urea cycle metabolism disorder

Enthält 18 verwandte Untertypen ↓
  • 3-methylcrotonyl-CoA carboxylase 1 deficiency
  • acute neonatal citrullinemia type I
  • adult-onset citrullinemia type I
  • arginase deficiency
  • argininosuccinic aciduria
  • carbamoyl phosphate synthetase I deficiency disease
  • citrin deficiency
  • citrullinemia
  • citrullinemia type I
  • citrullinemia type II
  • citrullinemia, type II, adult-onset
  • hyperammonemia due to N-acetylglutamate synthase deficiency
  • hyperammonemic encephalopathy due to carbonic anhydrase VA deficiency
  • hyperinsulinism-hyperammonemia syndrome
  • neonatal intrahepatic cholestasis due to citrin deficiency
  • ornithine carbamoyltransferase deficiency
  • ornithine translocase deficiency
  • urea cycle disorder or inherited hyperammonemia
MONDO:0004739Orphanet 79167MedGen 57586

Lysinurische Proteinintoleranz

Autosomal-rezessiv

Verursacht durch Varianten im Gen SLC7A7, die den Transport von Lysin, Arginin und Ornithin beeinträchtigen und nach proteinreichen Mahlzeiten einen erhöhten Ammoniakspiegel, schlechtes Wachstum sowie Komplikationen an Lunge und Nieren verursachen können.

Was sich durch eine Diagnose ändert

Das Wissen darum ermöglicht eine Proteinrestriktion und die Gabe von Citrullin, die wie bei einer Harnstoffzyklusstörung behandelt wird, mit Überwachung von Lunge und Nieren.

Analysierte Gene

Auch bekannt als

dibasic aminoaciduria 2; Dibasicamino aciduria II; hyperdibasic aminoaciduria; hyperdibasic aminoaciduria type 2; LPI

MONDO:0009109OMIM 222700Orphanet 470MedGen 75704

Warum eine Ganzgenomsequenzierung?

Die OTC-Defizienz wird X-chromosomal vererbt; andere UCDs werden autosomal-rezessiv vererbt. Das Vererbungsmuster hat weitreichende Bedeutung für Familienuntersuchungen, pränatale Diagnostik und das Wiederholungsrisiko. Nur eine molekulargenetische Diagnose bestimmt den konkreten UCD zuverlässig.

Hyperammonämie zerstört Nervenzellen innerhalb von Stunden: Notfallprotokolle erfordern die Kenntnis des konkreten UCD für eine optimale Behandlung.

Jeder UCD hat ein spezifisches biochemisches Profil, das die optimale Notfallbehandlung bestimmt. Bei ASS1-Defizienz (Citrullinämie) reichert sich Citrullin an; die Gabe von Arginin ist entscheidend. Bei ASL-Defizienz reichert sich Argininobernsteinsäure an; Arginin wirkt sowohl als Stickstoffsenke als auch als Stoffwechselsubstrat. OTC und CPS1 zeigen erhöhtes Glutamin statt Citrullin. Die Auswahl der Stickstofffänger, die Dialyseschwellen und das Ernährungsmanagement richten sich jeweils nach dem UCD-Subtyp. Eine molekulargenetische Diagnose vor der ersten hyperammonämischen Krise ermöglicht ein genspezifisches Notfallprotokoll, das Hirnschäden bei späteren Episoden verringert.

mRNA-Therapie bei OTC-Defizienz in klinischen Studien: Eine molekulare Bestätigung ist erforderlich, und eine frühzeitige Aufnahme maximiert den Nutzen, bevor sich Hirnschäden kumulieren.

Eine mRNA-Therapie, die funktionsfähige OTC-mRNA über Lipid-Nanopartikel in die Hepatozyten einbringt, befindet sich in fortgeschrittener klinischer Entwicklung. Dieser Ansatz könnte OTC-Enzymaktivität ohne Lebertransplantation liefern und so das chirurgische Risiko, die lebenslange Immunsuppression und die begrenzte Verfügbarkeit von Spenderorganen vermeiden. Die Teilnahme an einer Studie setzt eine bestätigte molekulargenetische OTC-Diagnose voraus. Eine frühe Aufnahme, bevor wiederholte hyperammonämische Krisen zu kumulativen neurologischen Schäden geführt haben, maximiert den möglichen kognitiven Nutzen der Wiederherstellung der OTC-Aktivität.

Weitere stoffwechsel conditions

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