Zum Inhalt springen
Nutzen Sie Ihr HSA- oder FSA-Guthaben

Krankheitsbericht · Stoffwechsel

Morbus Pompe

Die Gesamtgenomsequenzierung analysiert das vollständige GAA-Gen und identifiziert alle Variantentypen, einschließlich des häufigen intronischen Pseudodefizienz-Allels, das trägerschafts- und neugeborenenscreeningbasierte Enzymtests bei Morbus Pompe verfälschen kann.

Ein Krankheitsbericht sucht nach seltenen Varianten, von denen bekannt ist, dass sie die Erkrankungen verursachen, die er abdeckt.

Im Lieferumfang jedes Kits enthalten

Ab 449 $Kostenloser Versand · Ergebnisse in 6–8 Wochen

Meinen Genome Test bestellen

Über condition

Eine vererbbare lysosomale Speicherkrankheit, die durch Varianten im GAA-Gen verursacht wird und bei der sich Glykogen in den Muskeln anreichert. Das Spektrum reicht von einer schweren infantilen Form mit Herzbeteiligung bis hin zu einer spät einsetzenden Form mit fortschreitender Muskel- und Atemschwäche.

Die Pompe-Krankheit (Glykogenspeicherkrankheit Typ II, GSDII, saure Maltase-Defizienz) ist eine autosomal-rezessiv vererbte lysosomale Speicherkrankheit, die durch pathogene Varianten im GAA-Gen (saure Alpha-Glucosidase) auf Chromosom 17q25.3 verursacht wird. GAA kodiert das Enzym, das für den lysosomalen Abbau von Glykogen verantwortlich ist. Ein Mangel führt zu einer fortschreitenden Glykogenansammlung in den Muskelzellen, was eine Schwäche der Skelettmuskulatur, eine respiratorische Insuffizienz und eine Beteiligung des Herzens zur Folge hat. Die Pompe-Krankheit zeigt ein klinisches Spektrum: Es reicht von der klassischen infantilen Pompe-Krankheit (IOPD), die durch eine rasch fortschreitende hypertrophe Kardiomyopathie, ausgeprägte Muskelhypotonie und respiratorisches Versagen in den ersten Lebensmonaten gekennzeichnet ist, bis zur späten Pompe-Krankheit (LOPD), die von der frühen Kindheit bis zum achten Lebensjahrzehnt auftreten kann und mit einer fortschreitenden proximalen Muskelschwäche und respiratorischen Insuffizienz ohne Herzbeteiligung einhergeht.

Die molekulare Genetik der Pompe-Krankheit ist komplex. Mehr als 900 GAA-Varianten sind beschrieben. Die häufigste krankheitsverursachende Variante bei Menschen europäischer Abstammung ist c.-32-13T>G (IVS1), eine undichte Spleißstelle, die etwa 10–20 % normale GAA-mRNA-Produktion erlaubt und mit später Krankheitsmanifestation assoziiert ist. Die häufigste pathogene Variante bei Patienten afrikanischer Abstammung ist p.Arg854X. Eine wichtige molekulare Besonderheit ist das GAA-Pseudodefizienz-Allel (c.1726G>A; p.Gly576Ser und c.2065G>A; p.Glu689Lys, meist in cis als Haplotyp c.[1726G>A;2065G>A]). Es vermindert die GAA-Enzymaktivität im biochemischen Test, ohne eine Erkrankung auszulösen. Dieses Pseudodefizienz-Allel erschwert das Neugeborenenscreening und Trägertests, da es falsch positive Ergebnisse erzeugt, die einer molekularen Bestätigung bedürfen.

Alglucosidase alfa (Myozyme/Lumizyme) ist seit 2006 die Standard-Enzymersatztherapie (ERT) bei der Pompe-Krankheit und verlangsamt das Fortschreiten deutlich, insbesondere bei LOPD-Patienten, die vor einem irreversiblen Muskelverlust behandelt werden. Im Jahr 2022 erhielt Cipaglucosidase alfa (Pombiliti) in Kombination mit Miglustat (einem pharmakologischen Chaperon) die Zulassung der FDA. In der PROPEL-Studie zeigte sich dabei eine Überlegenheit gegenüber dem Standard Alglucosidase alfa bei LOPD. Gentherapieansätze mit AAV-Vektoren befinden sich in klinischen Studien. Das Zeitfenster für den größtmöglichen Behandlungsnutzen bei LOPD liegt früh im Krankheitsverlauf, bevor sich eine Fibrose der Zwerchfell- und Schultergürtelmuskulatur entwickelt. Daher ist eine frühe molekulare Diagnose entscheidend.

Die klassische infantile und die späte Pompe-Krankheit unterscheiden sich phänotypisch deutlich. Die Variante IVS1 (c.-32-13T>G) erlaubt eine gewisse Restexpression von GAA und ist stark mit später Manifestation assoziiert. Compound-Heterozygote mit IVS1 und einem Null-Allel zeigen meist späte, aber in ihrer Ausprägung variable Verläufe.

Die Erkrankung, die wir analysieren

Morbus Pompe (Glykogenspeicherkrankheit Typ II)

Autosomal-rezessiv

Die Glykogenspeicherkrankheit infolge eines sauren Maltase-Mangels (AMD) ist ein autosomal-rezessives Merkmal, das zu einer metabolischen Myopathie führt, die neben der Skelettmuskulatur und anderen Geweben auch die Herz- und Atemmuskulatur betrifft. Der saure Maltase-Mangel umfasst ein breites Spektrum klinischer Erscheinungsformen, die durch eine Anreicherung von Glykogen in den Lysosomen verursacht werden: Glykogenspeicherkrankheit infolge eines sauren Maltase-Mangels mit infantilem Beginn, nicht-klassischem infantilem Beginn und Beginn im Erwachsenenalter. Früh einsetzende Formen verlaufen schwerer und enden oft tödlich.

Was sich durch eine Diagnose ändert

Enzymersatztherapie (Alglucosidase alfa; Cipaglucosidase alfa + Miglustat, bei später Form überlegen); Atemunterstützung (BiPAP/CPAP/maschinelle Beatmung); Physiotherapie; Gentherapie in klinischen Studien

Analysierte Gene

Auch bekannt als

acid maltase deficiency; acid maltase deficiency disease; Aglucosidase alfa; Alpha-1,4-glucosidase acid deficiency; deficiency of alpha-glucosidase; deficiency of lysosomal alpha-glucosidase; GAA glycogen storage disease; generalised glycogenosis; glycogen storage disease caused by mutation in GAA; glycogen storage disease type 2; glycogen storage disease type II; glycogenosis due to acid maltase deficiency; glycogenosis type 2; glycogenosis type II; GSD due to acid maltase deficiency; GSD II; GSD type 2; GSD type II; GSD2; Pompe Disease

Enthält 2 verwandte Untertypen ↓
  • glycogen storage disease due to acid maltase deficiency, infantile onset
  • glycogen storage disease due to acid maltase deficiency, late-onset
MONDO:0009290Orphanet 365MedGen 5340

Warum eine Ganzgenomsequenzierung?

Das GAA-Pseudodefizienz-Allel verursacht falsch positive Ergebnisse in Enzymtests und Neugeborenenscreenings. Nur eine molekulare Genotypisierung kann die echte Pompe-Krankheit von einer Pseudodefizienz unterscheiden. Der vollständige GAA-Genotyp bestimmt, welches ERT-Protokoll optimal ist.

Pseudodefizienz-Allele führen zu falsch-positiven Pompe-Screening-Ergebnissen, die nur molekulargenetisch geklärt werden können

Neugeborenenscreening-Programme, die eine niedrige Aktivität des Enzyms saure Alpha-Glucosidase (GAA) in Trockenblutproben nachweisen, liefern falsch positive Ergebnisse bei Säuglingen, die ein oder zwei GAA-Pseudodefizienz-Allele tragen. Diese Allele vermindern die Enzymaktivität im Test, ohne eine Erkrankung auszulösen. Das Pseudodefizienz-Allel (c.[1726G>A;2065G>A]) kommt bei etwa 3–4 % der Allgemeinbevölkerung vor und ist besonders häufig bei Menschen asiatischer Abstammung. Um ein echtes Pompe-Neugeborenes von einem Neugeborenen mit positivem Pseudodefizienz-Befund zu unterscheiden, ist eine molekulare GAA-Genotypisierung erforderlich. Die Ganzgenomsequenzierung erfasst alle GAA-Varianten einschließlich des Pseudodefizienz-Haplotyps. So lassen sich unklare Screening-Befunde klären, und sowohl eine Überbehandlung von Pseudodefizienz-Trägern als auch eine Unterbehandlung echter Pompe-Fälle werden verhindert.

Die Kombination aus Cipaglucosidase alfa und Miglustat weist variantenspezifische Ansprechmerkmale auf

Cipaglucosidase alfa (Pombiliti) ist eine rekombinante GAA der nächsten Generation mit verbesserter Aufnahme über den Mannose-6-Phosphat-Rezeptor und besserer Verteilung in die Muskulatur im Vergleich zu Standard-Alglucosidase alfa. Die gleichzeitige Gabe von Miglustat stabilisiert das Enzym während des Transports im Blut. Klinische Studiendaten aus PROPEL zeigten insgesamt eine Überlegenheit gegenüber der Standard-ERT, mit dem größten Nutzen bei Patienten, die zuvor keine ERT erhalten hatten, und bei Patienten mit höheren Titern anti-drug-Antikörpern. Der GAA-Genotyp beeinflusst das Risiko für die Bildung von anti-drug-Antikörpern, ein zentraler Faktor für das Ansprechen auf die ERT. Dabei spielt eine Rolle, ob eine Restproduktion von GAA-mRNA vorliegt, wie bei Compound-Heterozygoten mit IVS1 und einem Null-Allel. Eine vollständige GAA-Charakterisierung hilft daher, dieses Risiko für eine Immunantwort vorherzusagen.

Weitere stoffwechsel conditions

Alle Bedingungen →

Ein Test. Antworten für ein ganzes Leben.

Ein Kit, direkt zu Ihnen nach Hause geliefert. Ihr gesamtes Genom wird nach dem klinischen Standard sequenziert, der für diagnostische Entscheidungen verwendet wird. Innerhalb von 6–8 Wochen erhalten Sie ärztlich verwertbare Berichte in Ihrem Genome Manager – dauerhaft verfügbar und stets auf dem neuesten Stand der Wissenschaft.

Ab 449 $

Kostenloser Versand · Ergebnisse in 6–8 Wochen

Meinen Genome Test bestellen