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Krankheitsbericht · Stoffwechsel

Morbus Fabry

Die Ganzgenomsequenzierung erfasst alle GLA-Varianten (einschließlich der Varianten unklarer Signifikanz, die die diagnostische Herausforderung bei Morbus Fabry darstellen) und liefert das vollständige Genotyp-Profil als Grundlage für die Entscheidung über den Beginn einer Enzymersatztherapie.

Ein Krankheitsbericht sucht nach seltenen Varianten, von denen bekannt ist, dass sie die Erkrankungen verursachen, die er abdeckt.

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Über condition

Eine erbliche lysosomale Speicherkrankheit, die durch Varianten im GLA-Gen verursacht wird und bei der sich eine fettartige Substanz (Gb3) in den Körperzellen anreichert. Sie kann Schmerzen, Nierenerkrankungen, Herzprobleme sowie Schlaganfälle verursachen und betrifft sowohl Männer als auch Frauen.

Morbus Fabry (Anderson-Fabry-Krankheit) ist eine X-chromosomal vererbte lysosomale Speicherkrankheit, die durch pathogene Varianten im GLA-Gen auf Chromosom Xq22.1 verursacht wird. Das Gen kodiert für die Alpha-Galaktosidase A (alpha-Gal A). Ein Mangel an alpha-Gal A führt zu einer fortschreitenden Ansammlung von Globotriaosylceramid (Gb3) und seiner desazylierten Form Lyso-Gb3 in den Endothel- und glatten Muskelzellen der Blutgefäße, in den Tubuluszellen der Niere, in Kardiomyozyten, in Neuronen der Spinalganglien sowie in weiteren Zelltypen. Morbus Fabry gehört zu den häufigsten lysosomalen Speicherkrankheiten. Die klassische (hemizygote, männliche) Form wird auf 1 zu 40.000 bis 60.000 geschätzt; Studien zum Neugeborenenscreening deuten jedoch darauf hin, dass die tatsächliche Prävalenz (einschließlich atypischer, spät beginnender Formen) deutlich höher liegen kann.

Die klassische (schwere) Form des Morbus Fabry bei hemizygoten Männern beginnt im Kindesalter mit Episoden von Akroparästhesien (neuropathische Schmerzkrisen in den Extremitäten, ausgelöst durch Fieber, Anstrengung oder Temperaturwechsel), Hitzeintoleranz, Angiokeratomen (kleinen roten Hautveränderungen), Hypohidrose (verminderter Schweißbildung) und kornealer Verticillata, die bei der Spaltlampenuntersuchung sichtbar ist. Die Schädigung mehrerer Organe nimmt im Laufe der Zeit zu: Eine fortschreitende Nephropathie führt typischerweise bis zum vierten bis fünften Lebensjahrzehnt zur terminalen Niereninsuffizienz; eine linksventrikuläre Hypertrophie und Kardiomyopathie entwickeln sich bei nahezu allen Betroffenen; und zerebrovaskuläre Erkrankungen führen zu einem Schlaganfall im mittleren Alter von 37 Jahren. Heterozygote Frauen zeigen eine variable Ausprägung: Manche sind nahezu beschwerdefreie Überträgerinnen, andere entwickeln Symptome, die in ihrer Schwere denen hemizygoter Männer entsprechen, insbesondere eine Beteiligung von Herz und Nervensystem.

Die Enzymersatztherapie (ERT) mit Agalsidase alfa (Replagal) oder Agalsidase beta (Fabrazyme) ist seit 2001 bzw. 2003 verfügbar und verlangsamt das Fortschreiten der Erkrankung deutlich, insbesondere wenn sie begonnen wird, bevor irreversible Organfibrosen entstehen. Migalastat (Galafold), ein oral einzunehmender pharmakologischer Chaperon, stellt eine Alternative für Patientinnen und Patienten mit geeigneten GLA-Varianten dar, die etwa 35 bis 50 % aller pathogenen GLA-Varianten ausmachen. Die Dringlichkeit einer molekulargenetischen Diagnose ergibt sich daraus, dass der Nutzen der Enzymersatztherapie am größten ist, wenn sie früh begonnen wird; Patientinnen und Patienten, die die Therapie erst nach Entwicklung einer relevanten Nieren- oder Herzfibrose beginnen, sprechen schwächer an. Trotz dieser Erkenntnisse beträgt die durchschnittliche Diagnoseverzögerung weiterhin 13 bis 16 Jahre; die meisten Betroffenen haben über ein Jahrzehnt lang Symptome, bevor die richtige Diagnose gestellt wird.

Spät beginnende kardiale und renale Fabry-Varianten (insbesondere p.Asn215Ser bei Männern) verursachen eine isolierte Organbeteiligung ohne die typischen Merkmale der klassischen Form im Kindesalter und werden häufig übersehen. GLA-Varianten unklarer Signifikanz erfordern eine sorgfältige funktionelle Bewertung.

Die Erkrankung, die wir analysieren

X-chromosomal-rezessiv

Morbus Fabry (FD) ist eine fortschreitende, erbliche, multisystemische lysosomale Speicherkrankheit, die durch spezifische neurologische, kutane, renale, kardiovaskuläre, kochleovestibuläre und zerebrovaskuläre Manifestationen gekennzeichnet ist.

Was sich durch eine Diagnose ändert

Enzymersatztherapie (Agalsidase alfa oder Agalsidase beta); Migalastat (Galafold) bei geeigneten GLA-Varianten; Schmerzmanagement (Carbamazepin, Gabapentin); Nephroprotektion mit ACE-Hemmern bzw. AT1-Rezeptorblockern; Management von Herzschrittmachern bzw. Defibrillatoren bei Herzrhythmusstörungen

Analysierte Gene

Auch bekannt als

Alpha-galactosidase A deficiency; Anderson-Fabry disease; angiokeratoma corporis diffusum; diffuse angiokeratoma; Fabry's disease; FD

MONDO:0010526OMIM 301500Orphanet 324MedGen 8083

Warum eine Ganzgenomsequenzierung?

Standardmäßige Enzymaktivitätstests liefern bei Frauen aufgrund einer ungleichmäßigen X-Inaktivierung häufig normale oder grenzwertige Ergebnisse, weshalb eine molekulargenetische GLA-Genotypisierung unerlässlich ist. Seltene GLA-Varianten außerhalb gängiger Hotspot-Panels erfordern zudem eine vollständige Sequenzierung des Gens.

Enzymtests für alpha-Gal A sind bei heterozygoten Frauen unzuverlässig; die molekulargenetische Diagnostik ist der Goldstandard.

Bei hemizygoten Männern ist die Aktivität der Alpha-Galaktosidase A in Leukozyten ein verlässlicher Diagnosemarker: Die Aktivität ist stark vermindert (<1 % des Normalwerts bei klassischem Morbus Fabry). Bei heterozygoten Frauen führt die X-Inaktivierung jedoch zu einer breiten Streuung der Enzymaktivität, von nahezu normal bis stark vermindert; dadurch ist der Enzymtest für die Diagnose bei Frauen unzuverlässig. Eine Frau mit einer pathogenen GLA-Variante, bei der überwiegend das X-Chromosom mit der Variante inaktiviert ist, kann eine Enzymaktivität im normalen Referenzbereich aufweisen und dadurch fälschlicherweise von der Diagnose ausgeschlossen werden. Die molekulargenetische GLA-Genotypisierung ist bei Frauen das maßgebliche diagnostische Verfahren; die Ganzgenomsequenzierung liefert eine vollständige Sequenzanalyse des GLA-Gens für alle Variantentypen.

Die Eignung einer Variante für Migalastat entscheidet darüber, ob eine Patientin oder ein Patient die orale Therapie nutzen kann, und erfordert eine präzise Identifizierung der Variante.

Migalastat ist ein oral einzunehmender pharmakologischer Chaperon, der bestimmte mutierte Konformationen der alpha-Gal A stabilisiert und so die korrekte Proteinfaltung und den lysosomalen Transport ermöglicht. Migalastat ist nur für GLA-Varianten zugelassen, die in den Regulierungsdatenbanken als „geeignet“ (amenable) eingestuft sind; diese Einstufung beruht auf funktionellen In-vitro-Tests. Etwa 35 bis 50 % der pathogenen GLA-Varianten sind geeignet. Diese Einstufung gilt jeweils für die einzelne Variante: Dieselbe Variante muss in der Migalastat-Datenbank geführt sein. Damit eine Patientin oder ein Patient statt der intravenösen Enzymersatztherapie eine Migalastat-Behandlung erhalten kann, muss die genaue GLA-Variante präzise identifiziert werden. Ein variantenspezifischer Befund aus der vollständigen GLA-Sequenzierung ermöglicht dies; ein Enzymtest ohne Identifizierung der Variante kann es nicht.

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