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Krankheitsbericht · Stoffwechsel

Morbus Gaucher

Die Ganzgenomsequenzierung identifiziert GBA-Varianten, die eine lysosomale Anreicherung verursachen. Auf dieser Grundlage lassen sich eine Enzymersatztherapie oder eine Substratreduktionstherapie gezielt auf Ihren genetischen Subtyp abstimmen.

Ein Krankheitsbericht sucht nach seltenen Varianten, von denen bekannt ist, dass sie die Erkrankungen verursachen, die er abdeckt.

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Über condition

Eine erbliche lysosomale Speicherkrankheit, die durch Varianten im GBA1-Gen verursacht wird. Dabei reichert sich eine fettartige Substanz (Glukozerebrosid) vor allem in Milz, Leber und Knochenmark an. Typ 1 tritt am häufigsten auf; die Typen 2 und 3 betreffen zusätzlich das Gehirn.

Morbus Gaucher ist eine autosomal-rezessiv vererbte lysosomale Speicherkrankheit, die durch Mutationen im GBA-Gen verursacht wird. Dieses Gen kodiert die Glucocerebrosidase, das Enzym, das Glucocerebrosid in Glucose und Ceramid abbaut. Funktionsverlust-Varianten im GBA-Gen beeinträchtigen diesen Abbau, sodass sich Glucocerebrosid in Makrophagen und anderen Zellen anreichert. Dadurch entstehen die charakteristischen, lipidbeladenen Gaucher-Zellen. Die Erkrankung tritt in drei klinischen Typen auf: Typ 1 (nicht neuronopathisch, etwa 95 % der Fälle) zeigt Hepatosplenomegalie, Anämie, Thrombozytopenie und fortschreitende Knochenerkrankungen. Typ 2 (akut neuronopathisch, selten) verläuft mit einer Lebenserwartung von 2–4 Jahren tödlich. Typ 3 (chronisch neuronopathisch) geht mit einem fortschreitenden neurologischen Abbau einher, zusätzlich zur Beteiligung von Organen.

Morbus Gaucher betrifft weltweit etwa 1 von 40.000 bis 1 von 60.000 Menschen. In der aschkenasisch-jüdischen Bevölkerung ist die Häufigkeit deutlich höher, etwa 1 von 850. Es sind über 400 GBA-Varianten bekannt. Vier aschkenasische Gründermutationen (N370S, 84GG, L444P und IVS2+1G>A) machen in dieser Population etwa 96 % der Allele aus. Der Genotyp lässt Rückschlüsse auf den Schweregrad zu: Varianten, die mit Typ 1 (nicht neuronopathisch) assoziiert sind, behalten in der Regel eine Restaktivität des Enzyms (etwa 10–30 %). Varianten, die mit Typ 2 oder Typ 3 (neuronopathisch) assoziiert sind, senken die Aktivität stärker oder führen zu einem fehlgefalteten Enzym. Bemerkenswert ist, dass heterozygote GBA-Träger (etwa 1–3 % der Allgemeinbevölkerung) ein 5- bis 10-fach erhöhtes Risiko für Morbus Parkinson haben. Dies zeigt einen unerwarteten Zusammenhang zwischen einer lysosomalen Funktionsstörung und neurodegenerativen Erkrankungen.

Die Diagnose einer bestätigten pathogenen GBA-Variante ermöglicht eine Enzymersatztherapie (Imiglucerase, Velaglucerase alfa) oder eine Substratreduktionstherapie (Eliglustat bei Typ 1, Miglustat bei den Typen 1 und 3). Beide Verfahren sind von der FDA zugelassen und setzen direkt an der molekularen Folge des GBA-Funktionsverlusts an. Varianten, die mit Typ 1 (nicht neuronopathisch) assoziiert sind, sprechen in der Regel gut auf die Behandlung an. Die Therapien verringern die Hepatosplenomegalie, verbessern die hämatologischen Werte und stoppen das Fortschreiten der Knochenerkrankung. Typ 2 (akut neuronopathisch) hat derzeit keine wirksamen krankheitsmodifizierenden Behandlungen. Typ 3 zeigt ein unterschiedliches Ansprechen auf die Enzymersatztherapie. Die Wirksamkeit der Behandlung hängt vom Genotyp ab: N370S (milder) spricht meist besser an als L444P (schwerer). Eine genetische Diagnose ermöglicht einen frühzeitigen Behandlungsbeginn und beugt so irreversiblen Organ- und Knochenschäden vor.

Der GBA-Genotyp lässt Rückschlüsse auf den klinischen Typ und das Ansprechen auf die Behandlung zu: Varianten, die mit Typ 1 assoziiert sind, sprechen in der Regel gut auf die Enzymersatztherapie oder Substratreduktionstherapie an. Typ 2 bleibt nicht behandelbar, und Typ 3 zeigt ein unterschiedliches Ansprechen.

Die Erkrankung, die wir analysieren

Autosomal-rezessiv

Morbus Gaucher (GD) ist eine lysosomale Speicherkrankheit, die drei Hauptformen (Typ 1, 2 und 3), eine fetale Verlaufsform sowie eine Variante mit kardialer Beteiligung (Morbus Gaucher – Ophthalmoplegie – kardiovaskuläre Kalzifikation bzw. Gaucher-ähnliche Erkrankung) umfasst.

Was sich durch eine Diagnose ändert

Enzymersatztherapie, Substratreduktionstherapie, unterstützende Behandlung, Knochenmarktransplantation

Analysierte Gene

Auch bekannt als

acid beta-glucosidase deficiency; acute cerebral Gaucher disease; Gaucher syndrome; glucocerebrosidase deficiency; glucocerebrosidosis; glucosyl cerebroside lipidosis; glucosylceramidase deficiency; glucosylceramide beta-glucosidase deficiency; lipoid histiocytosis (kerasin type); sphingolipidosis 1

Enthält 5 verwandte Untertypen ↓
  • Gaucher disease perinatal lethal
  • Gaucher disease type I
  • Gaucher disease type II
  • Gaucher disease type III
  • Gaucher disease-ophthalmoplegia-cardiovascular calcification syndrome
MONDO:0018150Orphanet 355MedGen 42164

Warum eine Ganzgenomsequenzierung?

Die GBA-Diagnostik ist aufgrund von Pseudogen-Kontaminationen technisch anspruchsvoll. Es existieren über 400 Varianten, und Standard-Sequenzierungen liefern häufig uneindeutige Ergebnisse.

Die GBA-Sequenzierung erfordert spezielle Verfahren, um echte Varianten von Pseudogen-Artefakten zu unterscheiden

Die Sequenzierung von GBA ist technisch anspruchsvoll, da das GBA-Gen auf Chromosom 1 ein Pseudogen (GBAP1) besitzt, das eine 96%ige Sequenzidentität aufweist. Bei herkömmlichen Short-Read-Sequenzierungen kommt es häufig zu Fehlzuordnungen zwischen GBA- und GBAP1-Sequenzen, was zu uneindeutigen oder fehlerhaften Ergebnissen führt. Größere Deletionen oder komplexe Umlagerungen werden durch eine reine Exomsequenzierung oft nicht erfasst. Mittlerweile sind über 400 GBA-Varianten bekannt, von denen viele populationsspezifisch sind. Eine spezialisierte GBA-Diagnostik mit präziser bioinformatischer Annotation und Long-Read-Sequenzierverfahren ist daher für eine verlässliche Diagnose unerlässlich. Die Ganzgenomsequenzierung mit entsprechenden bioinformatischen Kontrollen erfasst GBA-Varianten zuverlässig und bereinigt störende Einflüsse des Pseudogens.

Eine genotypbasierte Therapiewahl verbessert die Behandlungsergebnisse deutlich

Eine bestätigte pathogene GBA-Variante ermöglicht eine Enzymersatztherapie (Imiglucerase, Velaglucerase alfa) oder eine Substratreduktionstherapie (Eliglustat, Miglustat). Diese von der FDA zugelassenen Medikamente setzen direkt an der Anreicherung von Glucocerebrosid an. Das Ansprechen auf die Behandlung hängt vom Genotyp ab: Varianten, die mit Typ 1 (nicht neuronopathisch) assoziiert sind, sprechen in der Regel gut an, mit einer raschen Verringerung der Hepatosplenomegalie sowie einer Verbesserung der hämatologischen Werte und der Knochenparameter. Mildere Varianten (N370S) sprechen meist besser an als schwerere Varianten (L444P). Ein frühzeitiger Behandlungsbeginn beugt irreversiblen Organ- und Knochenschäden vor. Heterozygote GBA-Träger, die durch ein Kaskadenscreening identifiziert werden, können von einer verstärkten neurologischen Überwachung im Hinblick auf das Parkinson-Risiko profitieren.

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