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Krankheitsbericht · Stoffwechsel

Glykogenspeicherkrankheit

Die Ganzgenomsequenzierung unterscheidet die GSD Typ Ia (G6PC) von Typ Ib (SLC37A4). Diese Unterscheidung ist entscheidend, denn Patienten mit Typ Ib entwickeln eine Neutropenie, die mit Empagliflozin behandelt werden kann. Empagliflozin ist ein SGLT2-Hemmer, der für einen neuen Einsatzbereich umgewidmet wurde, und hat die Behandlung des Typs Ib grundlegend verändert.

Ein Krankheitsbericht sucht nach seltenen Varianten, von denen bekannt ist, dass sie die Erkrankungen verursachen, die er abdeckt.

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Über condition

Eine Gruppe seltener genetischer Stoffwechselerkrankungen, die durch Enzymdefizite verursacht werden. Diese beeinträchtigen die Fähigkeit des Körpers, Glykogen zu speichern oder abzubauen, was zu einer abnormen Anreicherung in verschiedenen Geweben wie Leber und Muskeln führt und vielfältige gesundheitliche Beschwerden nach sich ziehen kann.

Die Glykogenspeicherkrankheit Typ I (GSD-I, Morbus von Gierke) ist eine autosomal-rezessiv vererbte Störung des Glukosestoffwechsels. Sie wird durch einen Mangel entweder der Glukose-6-Phosphatase-α (Typ Ia, Gen G6PC, Chromosom 17q21.31, etwa 80 % der Fälle) oder der Glukose-6-Phosphat-Translokase (Typ Ib, Gen SLC37A4, Chromosom 11q23.3, etwa 20 %) verursacht. Beide Subtypen verhindern den letzten Schritt der hepatischen Glykogenolyse und Glukoneogenese, nämlich die Dephosphorylierung von Glukose-6-Phosphat zu freier Glukose. Dadurch kommt es zu schwerer nüchternbedingter Hypoglykämie, Hepatomegalie, Hyperlipidämie, Hyperurikämie und Laktatazidose. Die GSD-I tritt etwa bei 1 von 100.000 Geburten auf.

Die GSD-I zeigt sich im Säuglingsalter mit Hepatomegalie (massive Glykogenablagerung), schwerer nüchternbedingter Hypoglykämie (symptomatisch innerhalb von 3–4 Stunden ohne Nahrung), Laktatazidose, Hyperlipidämie (Triglyceride häufig über 1.000 mg/dL) und Hyperurikämie. Langfristige Komplikationen sind hepatische Adenome (bei 50–75 % der Patienten bis zum Erwachsenenalter, mit Risiko einer malignen Entartung), Gicht, Nephrolithiasis, progrediente Nierenerkrankung und Osteoporose. Die Ernährungstherapie beugt Hypoglykämie vor und vermindert die Stoffwechselentgleisungen. Sie beruht auf einer kontinuierlichen Glukosezufuhr durch häufige Mahlzeiten, ungekochte Maisstärke (die eine anhaltende Glukosefreisetzung ermöglicht) und nächtliche Sonden-Dauerernährung über den Magen.

Der entscheidende phänotypische Unterschied zwischen den Typen Ia und Ib besteht darin, dass Patienten mit Typ Ib zusätzlich zum metabolischen Phänotyp, den sie mit Typ Ia teilen, eine Neutropenie und Neutrophilendysfunktion entwickeln. Diese führen zu wiederkehrenden bakteriellen Infektionen, oralen Ulzerationen und einer entzündlichen Darmerkrankung (IBD-ähnlich). Empagliflozin, ein SGLT2-Hemmer, der aus der Diabetesbehandlung für diesen neuen Einsatz umgewidmet wurde, hat bei der GSD Typ Ib Neutropenie- und IBD-Symptome deutlich verbessert. Dies geschieht, indem die intrazelluläre Akkumulation von Glukose-6-Phosphat in den Neutrophilen verringert wird. Diese gendspezifische Therapie macht eine molekulargenetische Typisierung unverzichtbar: Patienten mit Typ Ia entwickeln keine Neutropenie und profitieren nicht von Empagliflozin.

Empagliflozin, ein Diabetesmedikament, das für die GSD Typ Ib umgewidmet wurde, hat die Behandlung der Neutropenie und der IBD-ähnlichen Kolitis, die Patienten mit Typ Ib entwickeln, grundlegend verändert. Diese Therapie ist nur für Typ Ib (SLC37A4) indiziert, nicht für Typ Ia (G6PC).

Die 13 Erkrankungen, die wir analysieren

Glykogenspeicherkrankheit Typ I

Autosomal-rezessiv

Verursacht durch Varianten in G6PC1 (Typ Ia) oder SLC37A4 (Typ Ib), die zwischen den Mahlzeiten einen niedrigen Blutzucker, eine vergrößerte Leber und bei Typ Ib eine niedrige Neutrophilenzahl und Infektionen verursachen.

Was sich durch eine Diagnose ändert

Die Kenntnis ermöglicht häufige Mahlzeiten mit langsam freisetzender Stärke und beim Typ Ib die Behandlung der Neutropenie, wodurch gefährlich niedrige Blutzuckerwerte verhindert werden.

Analysierte Gene

Auch bekannt als

G6P deficiency; glycogen storage disease due to G6P deficiency; glycogen storage disease due to glucose-6-phosphatase deficiency; glycogen storage disease type 1; Glycogen Storage Disease Type I; glycogenosis type 1; glycogenosis type I; GSD due to G6P deficiency; GSD type 1; GSD type I; GSD1; hepatorenal glycogenosis; von Gierke disease; von Gierke's disease

Ebenfalls abgedeckte spezifische Formen

  • Glykogenspeicherkrankheit Typ Ia durch Glucose-6-Phosphatase-Mangel

    Autosomal-rezessiv

    Die Glykogenose durch Glucose-6-Phosphatase-Mangel (G6P) Typ a, auch als Glykogenspeicherkrankheit (GSD) Typ 1a bezeichnet, ist eine Unterform der Glykogenosen, die auf einem G6P-Mangel beruht.

    G6PC1

Enthält 4 verwandte Untertypen ↓
  • glycogen storage disease due to glucose-6-phosphatase deficiency type IA
  • glycogen storage disease Ib
  • glycogen storage disease Id
  • glycogen storage disease type 1 due to SLC37A4 mutation
MONDO:0002413Orphanet 364MedGen 6640

Glykogenspeicherkrankheit Typ III

Autosomal-rezessiv

Verursacht durch Varianten in AGL, die einen niedrigen Blutzucker, eine vergrößerte Leber und bei vielen Betroffenen eine Schwäche der Muskulatur und des Herzmuskels verursachen.

Was sich durch eine Diagnose ändert

Die Kenntnis ermöglicht eine proteinreiche Ernährung mit regelmäßigen Mahlzeiten sowie die Überwachung von Leber, Herz und Muskulatur.

Analysierte Gene

Auch bekannt als

AGL glycogen storage disease; amylo-1,6-glucosidase deficiency; Cori disease; Cori-Forbes disease; Forbes disease; GDE deficiency; glycogen storage disease caused by mutation in AGL; glycogen storage disease type 3; glycogen storage disease type III; glycogenosis due to glycogen debranching enzyme deficiency; glycogenosis type 3; glycogenosis type III; GSD due to glycogen debranching enzyme deficiency; GSD type 3; GSD3; GSDIII; limit dextrinosis

MONDO:0009291OMIM 232400Orphanet 366MedGen 6641

Glykogenspeicherkrankheit Typ IV

Autosomal-rezessiv

Verursacht durch Varianten in GBE1, mit einem Spektrum von fortschreitender Lebererkrankung im Kindesalter bis zur Polyglucosankörperchen-Krankheit im Erwachsenenalter, die Nerven und Harnblase betrifft.

Was sich durch eine Diagnose ändert

Die Kenntnis leitet die Überwachung von Leber und Nervensystem und bei schweren Leberformen die Planung einer Transplantation.

Analysierte Gene

Auch bekannt als

amylopectinosis; Andersen disease; Andersen Disease (GSD IV); Andersen's disease; GBE1 glycogen storage disease; glycogen storage disease caused by mutation in GBE1; glycogen storage disease IV; glycogen storage disease type 4; glycogen storage disease type IV; glycogenosis due to glycogen branching enzyme deficiency; glycogenosis type 4; glycogenosis type IV; GSD due to glycogen branching enzyme deficiency; GSD IV; GSD type 4; GSD type IV; GSD4

Enthält 8 verwandte Untertypen ↓
  • adult polyglucosan body disease
  • glycogen storage disease due to glycogen branching enzyme deficiency, adult neuromuscular form
  • glycogen storage disease due to glycogen branching enzyme deficiency, childhood combined hepatic and myopathic form
  • glycogen storage disease due to glycogen branching enzyme deficiency, childhood neuromuscular form
  • glycogen storage disease due to glycogen branching enzyme deficiency, congenital neuromuscular form
  • glycogen storage disease due to glycogen branching enzyme deficiency, fatal perinatal neuromuscular form
  • glycogen storage disease due to glycogen branching enzyme deficiency, non progressive hepatic form
  • glycogen storage disease due to glycogen branching enzyme deficiency, progressive hepatic form
MONDO:0009292OMIM 232500Orphanet 367MedGen 6642

Glykogenspeicherkrankheit Typ VI

Autosomal-rezessiv

Verursacht durch Varianten in PYGL, die meist im Kindesalter eine vergrößerte Leber und einen leicht niedrigen Blutzucker bei Fasten verursachen.

Was sich durch eine Diagnose ändert

Die Kenntnis ermöglicht die Vermeidung längerer Fastenperioden und eine entsprechende Ernährungsgestaltung.

Analysierte Gene

Auch bekannt als

glycogen storage disease 6; glycogen storage disease caused by mutation in PYGL; glycogen storage disease type 6; Glycogen Storage Disease Type VI; glycogenosis due to liver glycogen phosphorylase deficiency; glycogenosis type 6; glycogenosis type VI; GSD due to liver glycogen phosphorylase deficiency; GSD type 6; GSD type VI; GSD6; hepatic glycogen phosphorylase deficiency; hepatic phosphorylase deficiency; hers disease; liver glycogen phosphorylase deficiency; PYGL glycogen storage disease

MONDO:0009294OMIM 232700Orphanet 369MedGen 6643

Glykogenspeicherkrankheit Typ IX

Verursacht durch Varianten in PHKA2, PHKB, PHKG2 oder PHKA1, die eine vergrößerte Leber, einen niedrigen Blutzucker bei Fasten oder bei der PHKA1-Form belastungsabhängige Muskelbeschwerden verursachen können.

Was sich durch eine Diagnose ändert

Die Kenntnis ermöglicht die Vermeidung längerer Fastenperioden, eine entsprechende Ernährungsgestaltung und die Überwachung der Leber, insbesondere bei der PHKG2-Form.

Analysierte Gene

Auch bekannt als

glycogen storage disease 9; glycogen storage disease type 9; glycogen storage disease type IX; glycogenosis due to phosphorylase kinase deficiency; glycogenosis type 9; glycogenosis type IX; GSD IX; GSD type 9; GSD type IX; GSD9; GSDIX; phosphorylase kinase deficiency

Enthält 4 verwandte Untertypen ↓
  • glycogen storage disease IXa1
  • glycogen storage disease IXa2
  • glycogen storage disease IXb
  • glycogen storage disease IXc
MONDO:0700291Orphanet 370MedGen 468559

Glykogenspeicherkrankheit Typ 0 (Mangel an hepatischer Glykogensynthase)

Autosomal-rezessiv

Verursacht durch Varianten in GYS2, die im Kindesalter nach nächtlichem Fasten einen niedrigen Blutzucker und Ketone verursachen.

Was sich durch eine Diagnose ändert

Die Kenntnis ermöglicht häufige eiweißreiche Mahlzeiten und stärkehaltige Snacks vor dem Schlafengehen, um einen niedrigen Blutzucker zu verhindern.

Analysierte Gene

Auch bekannt als

glycogen storage disease 0, liver; glycogen storage disease due to glycogen synthase deficiency of liver; glycogen storage disease due to hepatic glycogen synthase deficiency; glycogen storage disease due to liver glycogen synthase deficiency; glycogen storage disease type 0, liver; glycogen storage disease type 0a; glycogen synthase deficiency; glycogenosis type 0a; GSD due to hepatic glycogen synthase deficiency; GSD type 0a; GSD0A; hepatic glycogen synthase deficiency; hypoglycemia with deficiency of glycogen synthetase in the liver; liver GSD 0

MONDO:0009414OMIM 240600Orphanet 2089MedGen 343430

Mangel an muskulärer Glykogensynthase

Autosomal-rezessiv

Verursacht durch Varianten in GYS1, die eine Belastungsintoleranz und eine Herzmuskelerkrankung mit dem Risiko eines plötzlichen Herzstillstands verursachen.

Was sich durch eine Diagnose ändert

Die Kenntnis ermöglicht eine Herzüberwachung und Beratung zu einem sicheren Belastungsniveau.

Analysierte Gene

Auch bekannt als

glycogen storage disease 0, muscle; glycogen storage disease due to glycogen synthase deficiency of heart; glycogen storage disease type 0, muscle; glycogen storage disease type 0b; glycogenosis due to muscle and heart glycogen synthase deficiency; glycogenosis type 0b; GSD due to muscle and heart glycogen synthase deficiency; GSD type 0b; GSD0B; heart glycogen storage disease due to glycogen synthase deficiency

MONDO:0012693OMIM 611556Orphanet 137625MedGen 409741

Fanconi-Bickel-Syndrom

Autosomal-rezessiv

Verursacht durch Varianten in SLC2A2 (GLUT2), die eine Glykogenspeicherung in der Leber, eine Funktionsstörung der Nierentubuli, einen niedrigen Blutzucker bei Fasten und ein vermindertes Wachstum verursachen.

Was sich durch eine Diagnose ändert

Die Kenntnis ermöglicht häufige Mahlzeiten, langsam freisetzende Stärke und den Ersatz von Mineralstoffen, die über die Nieren verloren gehen.

Analysierte Gene

Auch bekannt als

Bickel-Fanconi glycogenosis; Fanconi Bickel syndrome; Fanconi syndrome with intestinal malabsorption and galactose intolerance; Fanconi-Bickel disease; FBS; GLUT2 deficiency; glycogen storage disease 11; glycogen storage disease type 11; glycogen storage disease type XI; glycogen storage disease XI; glycogenosis due to GLUT2 deficiency; glycogenosis Fanconi EXACT; GSD due to GLUT2 deficiency; GSD type 11; GSD type XI; hepatic glycogenosis with amino aciduria and glucosuria; hepatorenal glycogenosis with renal Fanconi syndrome; pseudo-phlorizin diabetes

MONDO:0009216OMIM 227810Orphanet 2088MedGen 501176

Phosphoglyceratkinase-1-Mangel

X-chromosomal-rezessiv

Verursacht durch Varianten in PGK1, die belastungsabhängige Muskelkrämpfe und Muskelabbau, hämolytische Anämie oder neurologische Probleme verursachen können.

Was sich durch eine Diagnose ändert

Die Kenntnis hilft, auslösende starke Belastungen zu vermeiden, und leitet die Überwachung.

Analysierte Gene

Auch bekannt als

glycogen storage disease caused by mutation in PGK1; glycogenosis due to phosphoglycerate kinase 1 deficiency; GSD due to phosphoglycerate kinase 1 deficiency; PGK deficiency; PGK1 glycogen storage disease; phosphoglycerate kinase 1 deficiency, X-linked recessive; Phosphoglycerate Kinase Deficiency

MONDO:0010392OMIM 300653Orphanet 713MedGen 410166

Phosphoglyceratmutase-Mangel

Autosomal-rezessiv

Verursacht durch Varianten in PGAM2, die Belastungsintoleranz, Muskelkrämpfe und Episoden von Muskelabbau verursachen.

Was sich durch eine Diagnose ändert

Die Kenntnis hilft, Auslöser von Muskelabbau zu vermeiden, und unterstützt eine rasche Behandlung zum Schutz der Nieren.

Analysierte Gene

Auch bekannt als

glycogen storage disease caused by mutation in PGAM2; glycogen storage disease type 10; glycogen storage disease X; glycogenosis due to phosphoglycerate mutase deficiency; GSD due to phosphoglycerate mutase deficiency; GSD type 10; GSD10; GSDX; muscle phosphoglycerate mutase deficiency; myopathy due to phosphoglycerate mutase deficiency; PGAM deficiency; PGAM2 glycogen storage disease; Phosphoglycerate mutase deficiency

MONDO:0009865OMIM 261670Orphanet 97234MedGen 120613

Mangel an muskulärer Beta-Enolase

Autosomal-rezessiv

Verursacht durch Varianten in ENO3, die Belastungsintoleranz, Muskelschmerzen und Episoden von Muskelabbau verursachen.

Was sich durch eine Diagnose ändert

Die Kenntnis hilft, Auslöser von Muskelabbau zu vermeiden.

Analysierte Gene

Auch bekannt als

glycogen storage disease 13; glycogen storage disease type 13; glycogen storage disease XIII; glycogenosis due to muscle beta-enolase deficiency; glycogenosis type 13; GSD due to muscle beta-enolase deficiency; GSD13; GSDXIII; muscle enolase deficiency; muscular enolase deficiency

MONDO:0013046OMIM 612932Orphanet 99849MedGen 442873

Laktatdehydrogenase-A-Mangel

Autosomal-rezessiv

Verursacht durch Varianten in LDHA, die belastungsabhängigen Muskelabbau und manchmal Hautausschläge verursachen.

Was sich durch eine Diagnose ändert

Die Kenntnis hilft, Auslöser von Muskelabbau zu vermeiden, und unterstützt eine rasche Behandlung.

Analysierte Gene

Auch bekannt als

glycogen storage disease caused by mutation in LDHA; glycogen storage disease type 11; glycogen storage disease XI; glycogenosis due to lactate dehydrogenase M-subunit deficiency; glycogenosis type 11; GSD 11; GSD due to lactate dehydrogenase M-subunit deficiency; GSD type 11; GSD XI; GSD11; lactate dehydrogenase A deficiency; lactate dehydrogenase deficiency type A; LDH-M subunit deficiency; LDHA glycogen storage disease

MONDO:0013047OMIM 612933Orphanet 284426MedGen 419152

Warum eine Ganzgenomsequenzierung?

Die Unterscheidung zwischen Typ Ia und Typ Ib entscheidet darüber, ob eine Neutropenie-Behandlung und eine Therapie mit Empagliflozin erforderlich sind. Es handelt sich um eine genotypspezifische Behandlungsentscheidung, die sich aus der üblichen metabolischen Diagnostik nicht ableiten lässt.

Empagliflozin bei Neutropenie vom Typ Ib ist ein Durchbruch, wird aber nur bei bestätigtem SLC37A4-Genotyp angewendet.

Patienten mit GSD Typ Ib lagern 1,5-Anhydroglucitol-6-Phosphat (1,5-AG6P) in den Neutrophilen ab. Dies führt zu einer Neutrophilendysfunktion und Neutropenie. Empagliflozin senkt durch die Hemmung der renalen Glukoserückresorption die zirkulierenden 1,5-AG-Spiegel und verringert die Ablagerung von 1,5-AG6P in den Neutrophilen. So werden Neutrophilenzahl und -funktion wiederhergestellt. Mehrere Fallserien zeigen deutliche Verbesserungen bei Neutropenie, Schleimhautulzerationen und Symptomen einer entzündlichen Darmerkrankung. Diese Therapie wirkt spezifisch bei dem Defekt der SLC37A4-Translokase; Patienten mit G6PC-Mangel (Typ Ia) lagern kein 1,5-AG6P ab und profitieren nicht. Die molekulargenetische Typisierung ermittelt die geeigneten Kandidaten.

Hepatische Adenome entwickeln sich bei 50–75 % der Patienten mit GSD-I: Zur Überwachung auf maligne Entartung ist lebenslange Bildgebung erforderlich.

Hepatozelluläre Adenome (HCA) sind eine wichtige Langzeitkomplikation der GSD-I und entwickeln sich bei den meisten Patienten bis zum Erwachsenenalter. Die meisten HCA bleiben gutartig, doch kann es zu einer malignen Entartung zum hepatozellulären Karzinom (HCC) kommen. Deshalb sind regelmäßige Untersuchungen der Leber (Sonographie, MRT) und die Kontrolle des Alpha-Fetoproteins erforderlich. Eine gesicherte molekulargenetische Diagnose der GSD-I stellt sicher, dass Sie in das passende Überwachungsprogramm für die Leber aufgenommen werden. Zudem ermöglicht die molekulargenetische Diagnose Trägertestungen bei Geschwistern und die Familienplanung für betroffene Erwachsene.

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