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Krankheitsbericht · Stoffwechsel

Niemann-Pick-Krankheit Typ C

Die Ganzgenomsequenzierung untersucht gleichzeitig SMPD1 (Typen A und B) und NPC1/NPC2 (Typ C) und identifiziert behandelbare NPC1/NPC2-Varianten bei Erwachsenen mit vertikaler Blickparese, zerebellärer Ataxie oder früh einsetzendem kognitivem Abbau.

Ein Krankheitsbericht sucht nach seltenen Varianten, von denen bekannt ist, dass sie die Erkrankungen verursachen, die er abdeckt.

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Über condition

NPC ist eine komplexe Lipidspeicherkrankheit, die vor allem durch die Ansammlung von unverestertem Cholesterin im späten endosomalen/lysosomalen Kompartiment gekennzeichnet ist.

Die Niemann-Pick-Krankheit (NPD) umfasst genetisch und klinisch unterschiedliche lysosomale Speicherkrankheiten. Die Typen A und B werden durch pathogene Varianten in SMPD1 (Sphingomyelin-Phosphodiesterase 1) auf Chromosom 11p15.4 verursacht, das für die saure Sphingomyelinase kodiert. Ihr Mangel führt zur Anreicherung von Sphingomyelin in Makrophagen von Leber, Milz, Lunge und Gehirn. Typ A ist eine schwere neurodegenerative Erkrankung im Säuglingsalter, die bis zum Alter von 3 Jahren tödlich verläuft. Typ B ist eine abgeschwächte Form mit überwiegend viszeralem Befall und variablen neurologischen Merkmalen; die Betroffenen erreichen das Erwachsenenalter. Die Niemann-Pick-Krankheit Typ C wird durch Varianten in NPC1 (95 %) oder NPC2 (5 %) auf verschiedenen Chromosomen verursacht. Diese Gene kodieren Proteine, die den intrazellulären Cholesintransport vermitteln. Pathophysiologisch und klinisch unterscheidet sich Typ C deutlich von den Typen A und B.

Die Niemann-Pick-Krankheit Typ C (NPC) gehört wohl zu den diagnostisch anspruchsvollsten lysosomalen Speicherkrankheiten. Bei den Formen mit Beginn im Jugend- und Erwachsenenalter (sie machen etwa 50 % aller NPC-Fälle aus) ähnelt das Krankheitsbild häufigen neurologischen und psychiatrischen Erkrankungen. Dazu gehören die vertikale supranukleäre Blickparese (VSGP, ein nahezu pathognomonischer Befund für NPC, der jedoch oft nicht erkannt wird), zerebelläre Ataxie, Dystonie, Dysarthrie, Dysphagie, kognitiver Abbau sowie psychiatrische Symptome wie Psychose, Depression und Angststörungen. Die mittlere Zeit vom Symptombeginn bis zur NPC-Diagnose beträgt bei Fällen mit Beginn im Jugend- oder Erwachsenenalter etwa 4 bis 7 Jahre. In dieser Zeit werden Betroffene mitunter fälschlich mit Multipler Sklerose, spinozerebellärer Ataxie, bipolarer Störung oder Schizophrenie diagnostiziert.

Miglustat (Zavesca) ist ein Substratreduktionstherapeutikum, das in Europa zur neurologischen Stabilisierung bei NPC zugelassen ist. Es verlangsamt das Fortschreiten der neurologischen Symptome und wirkt am stärksten, wenn es früh im Krankheitsverlauf begonnen wird. Arimoclomol, ein Verstärker des Hitzeschockproteins, befindet sich für NPC in einer späten klinischen Entwicklungsphase. Diese krankheitsmodifizierenden Therapien machen die molekulare Diagnose einer NPC unmittelbar therapierelevant: Eine bestätigte pathogene NPC1- oder NPC2-Variante qualifiziert Patientinnen und Patienten für Miglustat und für die Teilnahme an Studien mit Arimoclomol. Bei den Typen A/B wurde Olipudase alfa (Xenpozyme), eine Enzymersatztherapie, 2022 für nichtneurologische Manifestationen des Sphingomyelinase-Mangels zugelassen.

NPC mit sehr spätem Beginn (über 40 Jahre) kann sich als atypische Demenz oder als frontotemporale demenzähnliche Erkrankung äußern. Bei jedem Erwachsenen unter 60 Jahren mit vertikaler Blickparese, ungeklärter zerebellärer Ataxie oder früh einsetzendem kognitivem Abbau in Verbindung mit einer Splenomegalie sollte an NPC gedacht werden.

Die Erkrankung, die wir analysieren

Autosomal-rezessiv

NPC ist eine komplexe Lipidspeicherkrankheit, die vor allem durch die Ansammlung von unverestertem Cholesterin im späten endosomalen/lysosomalen Kompartiment gekennzeichnet ist.

Was sich durch eine Diagnose ändert

NPC: miglustat (Zavesca, in der EU zugelassen); arimoclomol (in klinischen Studien); Typen A/B: olipudase alfa (Xenpozyme, Zulassung 2022 für nicht-neurologische Manifestationen); unterstützende Therapie; angesichts der diagnostischen Hürden kann miglustat bereits vor der molekulargenetischen Bestätigung erwogen werden

Analysierte Gene

Auch bekannt als

Niemann Pick Disease Type C; NPC

Enthält 7 verwandte Untertypen ↓
  • Niemann-Pick disease type C, adult neurologic onset
  • Niemann-Pick disease type C, juvenile neurologic onset
  • Niemann-Pick disease type C, late infantile neurologic onset
  • Niemann-Pick disease type C, severe early infantile neurologic onset
  • Niemann-Pick disease type C, severe perinatal form
  • Niemann-Pick disease, type C1
  • Niemann-Pick disease, type C2
MONDO:0018982Orphanet 646MedGen 67399

Warum eine Ganzgenomsequenzierung?

SMPD1 und NPC1/NPC2 sind unterschiedliche Gene, für die jeweils eigene Tests erforderlich sind. Plasma-Oxysterol-Biomarker dienen dem NPC-Screening, sind jedoch nicht spezifisch. Die molekulare Bestätigung erfordert die vollständige Sequenzierung von NPC1 und NPC2. Die Ganzgenomsequenzierung untersucht alle Niemann-Pick-Gene gleichzeitig.

Eine vertikale Blickparese bei einem jungen Erwachsenen ist nahezu pathognomonisch für NPC, die Bestätigung einer NPC erfordert jedoch einen molekulargenetischen Test.

Die vertikale supranukleäre Blickparese (verminderte oder aufgehobene willkürliche vertikale Augenbewegung) ist das einzige deutlichste klinische Merkmal der NPC und kommt bei anderen Erkrankungen selten vor. In Kombination mit zerebellärer Ataxie, kognitivem Abbau sowie einer Anamnese mit langanhaltendem neonatalem Ikterus oder einer Splenomegalie im Kindesalter sollte umgehend eine NPC-Abklärung erfolgen. Die Messung von Oxysterolen im Plasma (24S-Hydroxycholesterol, 25-Hydroxycholesterol, 7-Ketocholesterol) stellt einen sensitiven Screening-Biomarker dar, ist jedoch nicht spezifisch. Die molekulare Bestätigung der Diagnose erfordert die vollständige Sequenzierung von NPC1 (42 Exons) und NPC2. Diese Gene weisen keine Hotspots auf und erfordern eine Analyse des gesamten Gens. Die Ganzgenomsequenzierung liefert dies gleichzeitig.

Eine Behandlung mit Miglustat setzt eine bestätigte molekulare Diagnose voraus und sollte so früh wie möglich im neurologischen Krankheitsverlauf der NPC beginnen.

Die Wirkung von Miglustat bei NPC besteht darin, das Fortschreiten zu verlangsamen; bereits eingetretene neurologische Schäden werden dadurch nicht rückgängig gemacht. Daten aus klinischen Studien und Registerstudien zeigen übereinstimmend, dass ein früherer Beginn der Miglustat-Therapie im neurologischen Krankheitsverlauf mit einem besseren Erhalt der neurologischen Funktion einhergeht. Jedes Jahr diagnostischer Verzögerung bei NPC mit Beginn im Erwachsenenalter bedeutet ein weiteres Jahr neurologischer Schäden, bevor die Behandlung beginnen kann. Die Bestätigung der molekularen Diagnose einer NPC1- oder NPC2-Variante ist Voraussetzung für den Beginn einer Miglustat-Therapie. Eine rein symptombasierte Diagnose reicht in den meisten Rechtsräumen für die Zulassung des Arzneimittels nicht aus. Die Ganzgenomsequenzierung verkürzt die Zeit bis zur molekularen Bestätigung.

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