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Krankheitsbericht · Stoffwechsel

Phenylketonurie (PKU)

Die Ganzgenomsequenzierung identifiziert PAH-Varianten, die die Ansprechbarkeit auf BH4 vorhersagen. So kann Ihr Arzt eine Behandlung mit Sapropterin in Betracht ziehen, die möglicherweise die Ernährungseinschränkungen verringert und Ihre Lebensqualität verbessert.

Ein Krankheitsbericht sucht nach seltenen Varianten, von denen bekannt ist, dass sie die Erkrankungen verursachen, die er abdeckt.

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Über condition

Eine angeborene Stoffwechselstörung, die durch Varianten im PAH-Gen verursacht wird und bei der der Körper die Aminosäure Phenylalanin nicht abbauen kann. Ohne eine spezielle Diät ab dem Säuglingsalter reichert sich Phenylalanin an und schädigt das Gehirn.

Die Phenylketonurie (PKU) ist eine autosomal-rezessiv vererbte Störung des Phenylalaninstoffwechsels. Sie wird durch Mutationen im PAH-Gen verursacht, das für die Phenylalaninhydroxylase codiert, das Enzym, das Phenylalanin in Tyrosin umwandelt. Funktionsverlustvarianten in PAH beeinträchtigen diese wichtige Aminosäurenumwandlung. Dadurch reichert sich Phenylalanin auf toxische Werte an, und es kommt zu einem Tyrosinmangel. Unbehandelte PKU verursacht eine schwere geistige Behinderung, Verhaltensauffälligkeiten, neurologische Rückbildungen, Ekzeme, eine helle Hautpigmentierung und einen charakteristischen muffigen oder mausartigen Körpergeruch. Eine frühzeitige, lebenslange phenylalaninarme Diät verhindert jedoch alle diese Symptome. Behandelte Betroffene entwickeln eine normale Intelligenz und haben eine normale Lebenserwartung.

Die PKU betrifft in europäischen Bevölkerungen etwa 1 von 10.000 bis 1 von 15.000 Menschen, in einigen asiatischen und nahöstlichen Bevölkerungen ist die Häufigkeit höher. Über 1.100 PAH-Varianten sind erfasst, was eine große genetische Heterogenität zeigt. Die PKU wird seit den 1960er-Jahren im Rahmen des allgemeinen Neugeborenenscreenings in allen 50 US-Bundesstaaten nachgewiesen, eine der frühesten Erfolgsgeschichten der Prävention genetischer Erkrankungen. Entscheidend ist, dass etwa 25–50 % der PKU-Patienten PAH-Varianten tragen, die eine Ansprechbarkeit auf BH4 (Tetrahydrobiopterin) vermitteln. Diese Personen können auf Sapropterin (Kuvan) ansprechen, einen synthetischen BH4-Kofaktor, der die verbleibende PAH-Enzymaktivität verstärkt und möglicherweise deutlich weniger einschränkende Diäten erlaubt. Die Genotyp-Phänotyp-Korrelation ist stark: Bestimmte Variantenklassen (insbesondere Missense-Mutationen, die eine Restaktivität erhalten) sprechen auf BH4 an, während Nullvarianten und Frameshift-Mutationen nicht ansprechen.

Eine bei der Geburt im Rahmen des Neugeborenenscreenings festgestellte PAH-Variantendiagnose erfordert eine sofortige diätetische Intervention mit Phenylalaninrestriktion. Dadurch werden geistige Behinderung und neurologische Symptome vollständig verhindert. Die Genotyp-Phänotyp-Korrelation bestimmt die Behandlung unmittelbar: BH4-ansprechende Varianten können Patienten für eine Sapropterin-Therapie qualifizieren, die möglicherweise weniger einschränkende Diäten und eine bessere Lebensqualität ermöglicht als eine lebenslange, strenge Phenylalaninrestriktion. Eine frühe Behandlung ist von größter Bedeutung. Schon kurze Phasen erhöhter Phenylalaninwerte in der Neugeborenenzeit können dauerhafte kognitive Schäden verursachen. Die genetische Diagnose ermöglicht das Carrier-Screening von Familienangehörigen und die präkonzeptionelle Beratung betroffener Personen, die eine Schwangerschaft planen (bei einer mütterlichen PKU ist während der Schwangerschaft eine strikte Diät nötig, um Schäden am Fötus zu verhindern).

Etwa 25–50 % der PKU-Patienten tragen BH4-ansprechende PAH-Varianten, die auf eine Sapropterin-Therapie ansprechen. Dadurch sind möglicherweise weniger einschränkende Diäten und eine verbesserte Lebensqualität möglich.

Die Erkrankung, die wir analysieren

Phenylketonurie

Autosomal-rezessiv

Eine Störung des Phenylalaninstoffwechsels aufgrund eines Mangels an Phenylalaninhydroxylase, die unbehandelt zu einer geistigen Behinderung führt.

Was sich durch eine Diagnose ändert

Phenylalaninarme Diät, Sapropterin-Therapie (BH4) bei BH4-responsiven Varianten, medizinische Spezialnahrung, Neugeborenenscreening

Analysierte Gene

Auch bekannt als

hyperphenylalaninemia, non-PKU mild; PAH deficiency; phenylalanine hydroxylase deficiency; PKU

Enthält 4 verwandte Untertypen ↓
  • classic phenylketonuria
  • mild phenylketonuria
  • tetrahydrobiopterin-responsive phenylketonuria
  • tetrahydrobiopterin-unresponsive phenylketonuria
MONDO:0009861OMIM 261600Orphanet 716MedGen 19244

Warum eine Ganzgenomsequenzierung?

Die Untersuchung auf PAH-Varianten ist wichtig, um das Ansprechen auf BH4 und die Diättoleranz vorherzusagen. Es existieren über 1.100 Varianten mit einer starken Genotyp-Phänotyp-Korrelation. Die WGS ergänzt das Neugeborenenscreening, ersetzt es jedoch nicht.

Der PAH-Genotyp sagt das Ansprechen auf BH4 und die Flexibilität bei der Diät voraus

Obwohl die PKU durch das Neugeborenenscreening erkannt wird (dem Standard für die Früherkennung), spielt die Gentestung eine entscheidende Rolle bei der Vorhersage der Ansprechbarkeit auf BH4 und der Verträglichkeit einer Diät. Etwa 25–50 % der PKU-Patienten tragen PAH-Varianten, die auf Sapropterin (Kuvan) ansprechen, einen BH4-Kofaktor, der die verbleibende PAH-Aktivität verstärkt. Bestimmte Variantenklassen, insbesondere Missense-Mutationen, die eine enzymatische Restaktivität erhalten, sagen die Ansprechbarkeit auf BH4 voraus, während Nullvarianten und Frameshift-Mutationen nicht ansprechen. Über 1.100 PAH-Varianten sind erfasst, mit einer starken Genotyp-Phänotyp-Korrelation. Die Ganzgenomsequenzierung erfasst alle PAH-Varianten und ermöglicht eine genaue Vorhersage des Ansprechens auf Sapropterin, die durch klinische BH4-Belastungstests bestätigt wird.

Die Identifizierung der BH4-Responsivität kann diätetische Spielräume erweitern und die Lebensqualität verbessern

Die Diagnose einer PAH-Variante in Verbindung mit einem Test auf BH4-Responsivität kann die Lebensqualität von Menschen mit PKU erheblich verbessern. Eine lebenslange, strenge Phenylalaninrestriktion ist anspruchsvoll und wirkt sich auf die Ernährung, die soziale Teilhabe und das psychische Wohlbefinden aus. Patientinnen und Patienten, die auf BH4 ansprechen, kommen möglicherweise für eine Sapropterin-Therapie infrage, die den Phenylalaninstoffwechsel teilweise normalisieren und eine weniger restriktive Ernährung ermöglichen kann. Dies erlaubt eine größere Auswahl an Lebensmitteln, einen verbesserten Ernährungsstatus und eine höhere Lebensqualität bei gleichzeitig sicheren Phenylalaninspiegeln. Schon eine leichte Lockerung der Diät kann erhebliche psychosoziale Vorteile bieten. Die genetische Untersuchung zeigt auf, wer von diesem Ansatz profitieren kann.

Weitere stoffwechsel conditions

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