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Krankheitsbericht · Stoffwechsel

Tay-Sachs-Krankheit

Die Ganzgenomsequenzierung liest das vollständige HEXA-Gen und unterscheidet so Pseudodefizienz-Allele von echten krankheitsverursachenden Varianten. Diese Unterscheidung kann die enzymbasierte Konduktorscreening-Untersuchung nicht zuverlässig leisten.

Ein Krankheitsbericht sucht nach seltenen Varianten, von denen bekannt ist, dass sie die Erkrankungen verursachen, die er abdeckt.

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Über condition

Die GM2-Gangliosidose, Variante B oder Tay-Sachs-Krankheit ist durch eine Anhäufung von G2-Gangliosiden infolge eines Mangels an Hexosaminidase A gekennzeichnet.

Die Tay-Sachs-Krankheit ist eine autosomal-rezessiv vererbte lysosomale Speicherkrankheit. Sie wird durch krankheitsverursachende Varianten im HEXA-Gen auf Chromosom 15q23 verursacht, das die alpha-Untereinheit des Enzyms Hexosaminidase A (Hex A) kodiert. Ein Mangel an Hex A führt zur fortschreitenden Ansammlung von GM2-Gangliosid in den Nervenzellen, was zum Absterben der Neuronen führt. Die infantile Form ist die häufigste und schwerste. Sie tritt im Alter von 3 bis 6 Monaten auf und zeigt sich durch Entwicklungsrückschritte, eine übersteigerte Schreckreaktion, eine fortschreitende neurologische Verschlechterung und einen kirschroten Makulafleck bei der Augenspiegelung. Die infantile Tay-Sachs-Krankheit verläuft ausnahmslos tödlich, in der Regel bis zum Alter von 4 bis 5 Jahren. Eine wirksame Behandlung gibt es nicht.

Die Trägerhäufigkeit für Tay-Sachs variiert je nach Abstammung erheblich. Aschkenasische Jüdinnen und Juden weisen mit etwa 1 zu 30 die höchste Trägerrate auf. Erhöhte Trägerhäufigkeiten treten jedoch auch in französisch-kanadischen, cajunischen und irischen Bevölkerungsgruppen auf. Die ethnisch übergreifende Trägerhäufigkeit liegt bei etwa 1 zu 250 bis 300. Drei häufige krankheitsverursachende HEXA-Varianten machen bei aschkenasischen Trägerinnen und Trägern über 98 % der Krankheitsallele aus: eine 4-bp-Insertion in Exon 11 (c.1274_1277dupTATC), eine Spleißstellenvariante in Intron 12 (c.1421+1G>C) und eine Missense-Variante in Exon 7 (p.Gly269Ser), die die adulte bzw. chronische Form verursacht. Nicht-jüdische Bevölkerungsgruppen tragen ein deutlich breiteres Spektrum seltener HEXA-Varianten.

Die spät einsetzende Tay-Sachs-Krankheit (juvenile sowie adulte bzw. chronische Form) entsteht durch HEXA-Varianten, die die restliche Hex-A-Aktivität zwar verringern, aber nicht vollständig aufheben. Die adulte Tay-Sachs-Krankheit kann sich mit fortschreitender zerebellärer Ataxie, Schwäche der proximalen Muskulatur, kognitivem Abbau und psychiatrischen Symptomen zeigen. Dieses Bild kann anfangs als spinozerebelläre Ataxie oder Motoneuronerkrankung fehlgedeutet werden. HEXA-Pseudodefizienz-Allele (insbesondere p.Arg247Trp und p.Arg249Trp) führen im Enzymtest zu einer verminderten Hex-A-Aktivität, ohne eine Krankheit zu verursachen. Dadurch entstehen falsch-positive Ergebnisse bei der enzymbasierten Konduktorscreening-Untersuchung, die unnötige Sorge auslösen und zu einer fehlerhaften reproduktiven Risikoberatung führen können.

Die infantile, juvenile und adulte bzw. chronische Form stellen ein Kontinuum der verbleibenden Hex-A-Aktivität dar. Pseudodefizienz-Allele ergeben Enzymtestergebnisse, die sich nicht von einem echten Trägerstatus unterscheiden lassen. Nur eine molekulargenetische Genotypisierung kann sie voneinander trennen.

Die Erkrankung, die wir analysieren

Autosomal-rezessiv

Die GM2-Gangliosidose, Variante B oder Tay-Sachs-Krankheit ist durch eine Anhäufung von G2-Gangliosiden infolge eines Mangels an Hexosaminidase A gekennzeichnet.

Was sich durch eine Diagnose ändert

Keine wirksame Behandlung für die infantile Form von Tay-Sachs (nur unterstützende/palliative Versorgung); Trägerschafts-Screening und genetische Beratung zur Verringerung reproduktiver Risiken; Substratreduktionstherapie und Gentherapie in klinischer Erprobung

Analysierte Gene

Auch bekannt als

B variant GM2 gangliosidosis; Tay Sachs Disease; gangliosidosis GM2, type 1; GM2 gangliosidosis, B, B1 variant; GM2-gangliosidosis, several forms; Hex A pseudodeficiency; hexosaminidase A deficiency; hexosaminidase alpha-subunit deficiency (variant B); sphingolipidosis, Tay-Sachs; TSD

Enthält 4 verwandte Untertypen ↓
  • Tay-Sachs disease, B variant, adult form
  • Tay-Sachs disease, b variant, infantile form
  • Tay-Sachs disease, b variant, juvenile form
  • Tay-Sachs disease, B1 variant
MONDO:0010100OMIM 272800Orphanet 845MedGen 11713

Warum eine Ganzgenomsequenzierung?

Enzymbasierte Träger-Screenings können Pseudodefizienz-Allele nicht von echten pathogenen Varianten unterscheiden, und Standardpanels übersehen seltene nicht-aschkenasische HEXA-Varianten. Eine vollständige HEXA-Genotypisierung ist der einzige Weg, um uneindeutige Befunde verlässlich abzuklären.

Pseudodefizienz-Allele führen zu falsch-positiven Trägerbefunden, die nur durch molekulargenetische Analysen aufgeklärt werden können

HEXA-Pseudodefizienz-Allele vermindern die Aktivität der Hexosaminidase A im üblichen biochemischen Test, ohne eine Krankheit zu verursachen. Die häufigsten (p.Arg247Trp und p.Arg249Trp) finden sich in nicht-jüdischen Bevölkerungsgruppen mit Allelfrequenzen von etwa 2 bis 4 %. Wird bei der enzymbasierten Untersuchung ein verminderter Hex-A-Spiegel festgestellt, wird das Ergebnis als „Träger“ gemeldet, unabhängig davon, ob die verminderte Aktivität von einem krankheitsverursachenden Allel oder einem Pseudodefizienz-Allel herrührt. Zur Unterscheidung ist eine molekulargenetische Genotypisierung erforderlich: Eine Person mit Pseudodefizienz-Allel hat kein reproduktives Risiko für Tay-Sachs, während ein echter Träger, der mit einem weiteren Träger ein Kind bekommt, bei jeder Schwangerschaft eine Chance von 25 % hat. Die Ganzgenomsequenzierung klärt diese Unklarheit, indem sie die vollständige kodierende und intronische Sequenz von HEXA liest.

Nicht-aschkenasische Populationen tragen seltene HEXA-Varianten in sich, die nicht durch gängige Standardpanels für drei Varianten erfasst werden

Standardmäßige aschkenasisch-jüdische Trägerpanels testen auf die drei häufigen pathogenen HEXA-Varianten, die >98 % der Krankheitsallele in dieser Population ausmachen. Bei Personen mit anderem Abstammungshintergrund weisen diese Panels jedoch eine geringe Sensitivität auf, da dort über 100 verschiedene seltene pathogene HEXA-Varianten dokumentiert sind. Mit der Weiterentwicklung von zielgerichteten ethnischen Screenings hin zu panethnischen Ansätzen kann ein starres Variantenpanel die Vielfalt pathogener HEXA-Allele über alle Herkunftsgruppen hinweg nicht mehr vollständig erfassen. Die Ganzgenomsequenzierung erfasst jedes Nukleotid des HEXA-Gens und gewährleistet so eine gleichbleibend hohe Genauigkeit – unabhängig von Ihrer ethnischen Herkunft.

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