Über condition
Porphyrie
Eine Gruppe seltener genetischer Erkrankungen, die durch Störungen der Hämsynthese verursacht werden. Dies führt zu einer Anhäufung von Porphyrinen und deren Vorstufen, was sich in neurologischen, psychiatrischen oder kutanen Symptomen äußern kann.
Die akute intermittierende Porphyrie (AIP) ist eine seltene autosomal-dominant vererbte Störung der Häm-Biosynthese, die durch akute neurovisceral Attacken gekennzeichnet ist. Diese werden durch bestimmte Medikamente, hormonelle Veränderungen, Fasten, Stress oder Krankheit ausgelöst. Die Prävalenz liegt bei etwa 1 zu 75.000, wobei die genaue Prävalenz aufgrund von Unterdiagnostik unsicher ist. Akute Attacken zeigen sich durch starke (oft krampfartige) Bauchschmerzen, Übelkeit, Erbrechen, Verstopfung, Tachykardie, Hypertonie sowie neuropsychiatrische Symptome wie Verwirrtheit, Angst, Depression und Psychose. Attacken können zu gefährlichen Komplikationen fortschreiten, einschließlich respiratorischer Insuffizienz durch neuromuskuläre Beteiligung. Die Penetranz ist bemerkenswert gering: Nur etwa 0,5–1 % der Träger einer keimbahnbedingten HMBS-Variante entwickeln klinische Attacken; in bekannten Familien mit früheren Fällen wird eine Penetranz von etwa 20 % beobachtet. Sobald Attacken begonnen haben, treten sie wiederholt auf, wobei Stress, Menstruation, Fasten oder Medikamente über Jahrzehnte hinweg Rezidive auslösen können. Viele Träger entwickeln nie eine Attacke und bleiben symptomfrei. Die Erkrankung wird auch als „the little imitator“ bezeichnet, da die akute Präsentation einem akuten Abdomen, einer psychiatrischen Krise, einem Krampfanfall oder anderen medizinischen Notfällen ähneln kann.
HMBS kodiert für die Hydroxymethylbilan-Synthase (Porphobilinogen-Desaminase), das dritte Enzym des Häm-Biosyntheseweges. Es katalysiert die Kondensation von vier Molekülen Porphobilinogen (PBG) zu Hydroxymethylbilan (HMB), einem entscheidenden Schritt der Hämsynthese. Funktionsverlustbedingte HMBS-Varianten führen zu einer verminderten Enzymaktivität, wodurch sich vorgelagerte Zwischenprodukte des Stoffwechselweges anreichern können: δ-Aminolävulinsäure (ALA) und Porphobilinogen (PBG), die neurotoxisch wirken. Erhöhte Werte von ALA und PBG im Urin sind diagnostisch für eine akute Porphyrie. Mehr als 400 HMBS-Varianten wurden identifiziert, darunter Nonsense-, Missense- und Spleißstellenmutationen, die unterschiedlich stark ausgeprägte Enzymdefizite verursachen. Bei symptomfreien Trägern (der Mehrheit) reichen die Enzymspiegel aus, um eine Attacke zu verhindern, sofern nicht Faktoren ausgelöst werden, die den Häm-Bedarf erhöhen (z. B. Medikamente, die Cytochrom-P450-Enzyme induzieren und dadurch den Bedarf an dem Häm-Cofaktor steigern).
Die Identifizierung einer pathogenen HMBS-Variante hat große Bedeutung für Lebensstil und Arzneimittelsicherheit. Bestätigte AIP-Träger sollten „porphyrinogene“ Arzneimittel meiden, darunter Barbiturate (Phenobarbital, Pentobarbital), Sulfonamide, orale Kontrazeptiva (wobei bestimmte hormonelle Untergruppen möglicherweise sicherer sind), NSAR und viele weitere. Umfassende Medikamentenlisten werden auf porphyria.org und debrisoquine.org geführt. Träger müssen eine ausreichende Kalorienzufuhr sicherstellen (Fasten ist ein Auslöser), Stress bewältigen und über das Erkennen von Attacken aufgeklärt werden. Akute Attacken werden mit intravenöser Glukose oder intravenösem Hämin (Hematin) behandelt; Letzteres ist sehr wirksam, da es die ALA-Synthase herunterreguliert und Attacken beendet. Givosiran (Givlaari), ein RNA-Interferenz-Therapeutikum, das ALAS1 (das geschwindigkeitsbestimmende Enzym der Hämsynthese) hemmt, wurde 2019 zugelassen. In Phase-3-Studien senkte es die jährliche Attackenrate von 12,5 auf 3,2 Attacken pro Jahr, was einen bedeutenden therapeutischen Fortschritt darstellt. Für Frauen erfordert die hormonelle Steuerung während Schwangerschaft und Menopause eine sorgfältige Planung.
