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Rapporto sulle condizioni · Metabolico

Malattia da accumulo di glicogeno

Il sequenziamento dell'intero genoma distingue la glicogenosi di tipo Ia (G6PC) dal tipo Ib (SLC37A4). Questa distinzione è fondamentale, perché i pazienti con tipo Ib sviluppano neutropenia trattabile con empagliflozin, un inibitore di SGLT2 riutilizzato che ha trasformato la gestione del tipo Ib.

Un rapporto sulle condizioni cerca varianti rare note per causare le condizioni che copre.

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Informazioni su questo condition

Un gruppo di rare malattie metaboliche genetiche causate da deficit enzimatici che compromettono la capacità dell'organismo di immagazzinare o degradare il glicogeno, determinandone l'accumulo anomalo in vari tessuti, come fegato e muscoli, e provocando diversi problemi di salute.

La glicogenosi di tipo I (GSD-I, malattia di von Gierke) è una patologia autosomica recessiva del metabolismo del glucosio, causata dalla carenza della glucosio-6-fosfatasi-α (tipo Ia, gene G6PC, cromosoma 17q21.31, circa l'80% dei casi) oppure della traslocasi del glucosio-6-fosfato (tipo Ib, gene SLC37A4, cromosoma 11q23.3, circa il 20%). Entrambi i sottotipi impediscono l'ultimo passaggio della glicogenolisi epatica e della gluconeogenesi (la defosforilazione del glucosio-6-fosfato a glucosio libero), provocando grave ipoglicemia a digiuno, epatomegalia, iperlipidemia, iperuricemia e acidosi lattica. La GSD-I interessa circa 1 nascita ogni 100.000.

La GSD-I si manifesta nell'infanzia con epatomegalia (accumulo massiccio di glicogeno), grave ipoglicemia a digiuno (sintomatica entro 3-4 ore di digiuno), acidosi lattica, iperlipidemia (trigliceridi spesso superiori a 1.000 mg/dL) e iperuricemia. Le complicanze a lungo termine comprendono adenomi epatici (che si sviluppano nel 50-75% dei pazienti in età adulta, con rischio di trasformazione maligna), gotta, nefrolitiasi, malattia renale progressiva e osteoporosi. La gestione dietetica previene l'ipoglicemia e riduce le alterazioni metaboliche. Si basa su un apporto continuo di glucosio mediante pasti frequenti, amido di mais crudo (che garantisce un rilascio prolungato di glucosio) e alimentazione notturna con sondino gastrico.

La distinzione fenotipica fondamentale tra i tipi Ia e Ib è che i pazienti con tipo Ib sviluppano neutropenia e disfunzione dei neutrofili, con infezioni batteriche ricorrenti, ulcere orali e malattia infiammatoria intestinale (simile alle IBD), oltre al fenotipo metabolico comune al tipo Ia. L'empagliflozin, un inibitore di SGLT2 riutilizzato dal trattamento del diabete, ha migliorato in modo significativo i sintomi di neutropenia e di IBD nella GSD di tipo Ib, riducendo l'accumulo intracellulare di glucosio-6-fosfato nei neutrofili. Questa terapia specifica per gene rende essenziale il genotipaggio molecolare: i pazienti con tipo Ia non sviluppano neutropenia e non traggono beneficio dall'empagliflozin.

L'empagliflozin, un farmaco per il diabete riutilizzato per la GSD di tipo Ib, ha trasformato la gestione della neutropenia e della colite simile alle IBD che i pazienti con tipo Ib sviluppano. Questa terapia è indicata solo per il tipo Ib (SLC37A4), non per il tipo Ia (G6PC).

Le 13 patologie che analizziamo

Malattia da accumulo di glicogeno di tipo I

Autosomica recessiva

Causata da varianti in G6PC1 (tipo Ia) o SLC37A4 (tipo Ib), che provocano bassi livelli di zucchero nel sangue tra un pasto e l'altro, un fegato ingrossato e, nel tipo Ib, bassi livelli di neutrofili e infezioni.

Cosa cambia con una diagnosi

Conoscere questa condizione consente di effettuare pasti frequenti con amido a rilascio lento e, nel tipo Ib, il trattamento della neutropenia, che previene pericolose ipoglicemie.

Geni analizzati

Conosciuto anche come

G6P deficiency; glycogen storage disease due to G6P deficiency; glycogen storage disease due to glucose-6-phosphatase deficiency; glycogen storage disease type 1; Glycogen Storage Disease Type I; glycogenosis type 1; glycogenosis type I; GSD due to G6P deficiency; GSD type 1; GSD type I; GSD1; hepatorenal glycogenosis; von Gierke disease; von Gierke's disease

Sono incluse anche forme specifiche

  • Glicogenosi da deficit di glucosio-6-fosfatasi di tipo Ia

    Autosomica recessiva

    La glicogenosi da deficit di glucosio-6-fosfatasi (G6P) di tipo a, o glicogenosi (GSD) di tipo 1a, è una forma di glicogenosi causata dal deficit di G6P.

    G6PC1

Include 4 sottotipi correlati ↓
  • glycogen storage disease due to glucose-6-phosphatase deficiency type IA
  • glycogen storage disease Ib
  • glycogen storage disease Id
  • glycogen storage disease type 1 due to SLC37A4 mutation
MONDO:0002413Orphanet 364MedGen 6640

Malattia da accumulo di glicogeno di tipo III

Autosomica recessiva

Causata da varianti in AGL, che provocano bassi livelli di zucchero nel sangue, un fegato ingrossato e, in molte persone, debolezza muscolare e del muscolo cardiaco.

Cosa cambia con una diagnosi

Conoscere questa condizione consente di seguire una dieta ricca di proteine con pasti regolari e il monitoraggio di fegato, cuore e muscoli.

Geni analizzati

Conosciuto anche come

AGL glycogen storage disease; amylo-1,6-glucosidase deficiency; Cori disease; Cori-Forbes disease; Forbes disease; GDE deficiency; glycogen storage disease caused by mutation in AGL; glycogen storage disease type 3; glycogen storage disease type III; glycogenosis due to glycogen debranching enzyme deficiency; glycogenosis type 3; glycogenosis type III; GSD due to glycogen debranching enzyme deficiency; GSD type 3; GSD3; GSDIII; limit dextrinosis

MONDO:0009291OMIM 232400Orphanet 366MedGen 6641

Malattia da accumulo di glicogeno di tipo IV

Autosomica recessiva

Causata da varianti in GBE1, con manifestazioni che vanno da una malattia epatica progressiva in età infantile a una malattia da corpi polиglucosanici in età adulta, che interessa nervi e vescica.

Cosa cambia con una diagnosi

Conoscere questa condizione guida il monitoraggio epatico e neurologico e, nelle forme epatiche gravi, la pianificazione di un trapianto.

Geni analizzati

Conosciuto anche come

amylopectinosis; Andersen disease; Andersen Disease (GSD IV); Andersen's disease; GBE1 glycogen storage disease; glycogen storage disease caused by mutation in GBE1; glycogen storage disease IV; glycogen storage disease type 4; glycogen storage disease type IV; glycogenosis due to glycogen branching enzyme deficiency; glycogenosis type 4; glycogenosis type IV; GSD due to glycogen branching enzyme deficiency; GSD IV; GSD type 4; GSD type IV; GSD4

Include 8 sottotipi correlati ↓
  • adult polyglucosan body disease
  • glycogen storage disease due to glycogen branching enzyme deficiency, adult neuromuscular form
  • glycogen storage disease due to glycogen branching enzyme deficiency, childhood combined hepatic and myopathic form
  • glycogen storage disease due to glycogen branching enzyme deficiency, childhood neuromuscular form
  • glycogen storage disease due to glycogen branching enzyme deficiency, congenital neuromuscular form
  • glycogen storage disease due to glycogen branching enzyme deficiency, fatal perinatal neuromuscular form
  • glycogen storage disease due to glycogen branching enzyme deficiency, non progressive hepatic form
  • glycogen storage disease due to glycogen branching enzyme deficiency, progressive hepatic form
MONDO:0009292OMIM 232500Orphanet 367MedGen 6642

Malattia da accumulo di glicogeno di tipo VI

Autosomica recessiva

Causata da varianti in PYGL, che di solito provocano un fegato ingrossato e una lieve ipoglicemia durante il digiuno in età infantile.

Cosa cambia con una diagnosi

Conoscere questa condizione consente di evitare digiuni prolungati e di gestire l'alimentazione.

Geni analizzati

Conosciuto anche come

glycogen storage disease 6; glycogen storage disease caused by mutation in PYGL; glycogen storage disease type 6; Glycogen Storage Disease Type VI; glycogenosis due to liver glycogen phosphorylase deficiency; glycogenosis type 6; glycogenosis type VI; GSD due to liver glycogen phosphorylase deficiency; GSD type 6; GSD type VI; GSD6; hepatic glycogen phosphorylase deficiency; hepatic phosphorylase deficiency; hers disease; liver glycogen phosphorylase deficiency; PYGL glycogen storage disease

MONDO:0009294OMIM 232700Orphanet 369MedGen 6643

Malattia da accumulo di glicogeno di tipo IX

Causata da varianti in PHKA2, PHKB, PHKG2 o PHKA1, che possono provocare un fegato ingrossato, ipoglicemia durante il digiuno o, nella forma PHKA1, sintomi muscolari legati all'esercizio fisico.

Cosa cambia con una diagnosi

Conoscere questa condizione consente di evitare digiuni prolungati, di gestire l'alimentazione e di monitorare il fegato, in particolare nella forma PHKG2.

Geni analizzati

Conosciuto anche come

glycogen storage disease 9; glycogen storage disease type 9; glycogen storage disease type IX; glycogenosis due to phosphorylase kinase deficiency; glycogenosis type 9; glycogenosis type IX; GSD IX; GSD type 9; GSD type IX; GSD9; GSDIX; phosphorylase kinase deficiency

Include 4 sottotipi correlati ↓
  • glycogen storage disease IXa1
  • glycogen storage disease IXa2
  • glycogen storage disease IXb
  • glycogen storage disease IXc
MONDO:0700291Orphanet 370MedGen 468559

Malattia da accumulo di glicogeno di tipo 0 (deficit di glicogeno sintasi epatica)

Autosomica recessiva

Causata da varianti in GYS2, che provocano ipoglicemia e chetoni dopo un digiuno notturno in età infantile.

Cosa cambia con una diagnosi

Conoscere questa condizione consente di effettuare pasti frequenti ricchi di proteine e uno spuntino con amido prima di coricarsi per prevenire l'ipoglicemia.

Geni analizzati

Conosciuto anche come

glycogen storage disease 0, liver; glycogen storage disease due to glycogen synthase deficiency of liver; glycogen storage disease due to hepatic glycogen synthase deficiency; glycogen storage disease due to liver glycogen synthase deficiency; glycogen storage disease type 0, liver; glycogen storage disease type 0a; glycogen synthase deficiency; glycogenosis type 0a; GSD due to hepatic glycogen synthase deficiency; GSD type 0a; GSD0A; hepatic glycogen synthase deficiency; hypoglycemia with deficiency of glycogen synthetase in the liver; liver GSD 0

MONDO:0009414OMIM 240600Orphanet 2089MedGen 343430

Deficit di glicogeno sintasi muscolare

Autosomica recessiva

Causato da varianti in GYS1, che provocano intolleranza all'esercizio fisico e una malattia del muscolo cardiaco con rischio di arresto cardiaco improvviso.

Cosa cambia con una diagnosi

Conoscere questa condizione consente di monitorare il cuore e di ricevere indicazioni sui livelli di esercizio fisico sicuri.

Geni analizzati

Conosciuto anche come

glycogen storage disease 0, muscle; glycogen storage disease due to glycogen synthase deficiency of heart; glycogen storage disease type 0, muscle; glycogen storage disease type 0b; glycogenosis due to muscle and heart glycogen synthase deficiency; glycogenosis type 0b; GSD due to muscle and heart glycogen synthase deficiency; GSD type 0b; GSD0B; heart glycogen storage disease due to glycogen synthase deficiency

MONDO:0012693OMIM 611556Orphanet 137625MedGen 409741

Sindrome di Fanconi-Bickel

Autosomica recessiva

Causata da varianti in SLC2A2 (GLUT2), che provocano accumulo di glicogeno nel fegato, disfunzione dei tubuli renali, ipoglicemia durante il digiuno e scarsa crescita.

Cosa cambia con una diagnosi

Conoscere questa condizione consente di effettuare pasti frequenti, assumere amido a rilascio lento e reintegrare i minerali persi attraverso i reni.

Geni analizzati

Conosciuto anche come

Bickel-Fanconi glycogenosis; Fanconi Bickel syndrome; Fanconi syndrome with intestinal malabsorption and galactose intolerance; Fanconi-Bickel disease; FBS; GLUT2 deficiency; glycogen storage disease 11; glycogen storage disease type 11; glycogen storage disease type XI; glycogen storage disease XI; glycogenosis due to GLUT2 deficiency; glycogenosis Fanconi EXACT; GSD due to GLUT2 deficiency; GSD type 11; GSD type XI; hepatic glycogenosis with amino aciduria and glucosuria; hepatorenal glycogenosis with renal Fanconi syndrome; pseudo-phlorizin diabetes

MONDO:0009216OMIM 227810Orphanet 2088MedGen 501176

Deficit di fosfoglicerato chinasi 1

Recessiva legata all'X

Causato da varianti in PGK1, che possono provocare crampi muscolari legati all'esercizio fisico e degradazione muscolare, anemia emolitica o problemi neurologici.

Cosa cambia con una diagnosi

Conoscere questa condizione aiuta a evitare gli sforzi intensi che scatenano i sintomi e guida il monitoraggio.

Geni analizzati

Conosciuto anche come

glycogen storage disease caused by mutation in PGK1; glycogenosis due to phosphoglycerate kinase 1 deficiency; GSD due to phosphoglycerate kinase 1 deficiency; PGK deficiency; PGK1 glycogen storage disease; phosphoglycerate kinase 1 deficiency, X-linked recessive; Phosphoglycerate Kinase Deficiency

MONDO:0010392OMIM 300653Orphanet 713MedGen 410166

Deficit di fosfoglicerato mutasi

Autosomica recessiva

Causato da varianti in PGAM2, che provocano intolleranza all'esercizio fisico, crampi muscolari ed episodi di degradazione muscolare.

Cosa cambia con una diagnosi

Conoscere questa condizione aiuta a evitare i fattori scatenanti della degradazione muscolare e favorisce un trattamento tempestivo per proteggere i reni.

Geni analizzati

Conosciuto anche come

glycogen storage disease caused by mutation in PGAM2; glycogen storage disease type 10; glycogen storage disease X; glycogenosis due to phosphoglycerate mutase deficiency; GSD due to phosphoglycerate mutase deficiency; GSD type 10; GSD10; GSDX; muscle phosphoglycerate mutase deficiency; myopathy due to phosphoglycerate mutase deficiency; PGAM deficiency; PGAM2 glycogen storage disease; Phosphoglycerate mutase deficiency

MONDO:0009865OMIM 261670Orphanet 97234MedGen 120613

Deficit di beta-enolasi muscolare

Autosomica recessiva

Causato da varianti in ENO3, che provocano intolleranza all'esercizio fisico, dolore muscolare ed episodi di degradazione muscolare.

Cosa cambia con una diagnosi

Conoscere questa condizione aiuta a evitare i fattori scatenanti della degradazione muscolare.

Geni analizzati

Conosciuto anche come

glycogen storage disease 13; glycogen storage disease type 13; glycogen storage disease XIII; glycogenosis due to muscle beta-enolase deficiency; glycogenosis type 13; GSD due to muscle beta-enolase deficiency; GSD13; GSDXIII; muscle enolase deficiency; muscular enolase deficiency

MONDO:0013046OMIM 612932Orphanet 99849MedGen 442873

Deficit di lattato deidrogenasi A

Autosomica recessiva

Causato da varianti in LDHA, che provocano degradazione muscolare legata all'esercizio fisico e, a volte, eruzioni cutanee.

Cosa cambia con una diagnosi

Conoscere questa condizione aiuta a evitare i fattori scatenanti della degradazione muscolare e favorisce un trattamento tempestivo.

Geni analizzati

Conosciuto anche come

glycogen storage disease caused by mutation in LDHA; glycogen storage disease type 11; glycogen storage disease XI; glycogenosis due to lactate dehydrogenase M-subunit deficiency; glycogenosis type 11; GSD 11; GSD due to lactate dehydrogenase M-subunit deficiency; GSD type 11; GSD XI; GSD11; lactate dehydrogenase A deficiency; lactate dehydrogenase deficiency type A; LDH-M subunit deficiency; LDHA glycogen storage disease

MONDO:0013047OMIM 612933Orphanet 284426MedGen 419152

Perché scegliere il sequenziamento dell'intero genoma

La distinzione tra tipo Ia e tipo Ib determina se sono necessari la gestione della neutropenia e il trattamento con empagliflozin. Si tratta di una decisione terapeutica specifica per genotipo, che il consueto iter diagnostico metabolico non consente di risolvere.

L'empagliflozin per la neutropenia del tipo Ib rappresenta una svolta, ma è indicato solo in presenza di genotipo SLC37A4 confermato

I pazienti con GSD di tipo Ib accumulano 1,5-anidroglucitolo-6-fosfato (1,5-AG6P) nei neutrofili, causando disfunzione dei neutrofili e neutropenia. L'empagliflozin, bloccando il riassorbimento renale del glucosio, riduce i livelli circolanti di 1,5-AG e diminuisce l'accumulo di 1,5-AG6P nei neutrofili, ripristinando il numero e la funzione dei neutrofili. Diverse serie di casi documentano miglioramenti marcati della neutropenia, dell'ulcerazione delle mucose e dei sintomi della malattia infiammatoria intestinale. Questa terapia è specifica per il difetto della traslocasi SLC37A4; i pazienti con deficit di G6PC (tipo Ia) non accumulano 1,5-AG6P e non ne traggono beneficio. Il genotipaggio molecolare identifica i candidati appropriati.

Gli adenomi epatici si sviluppano nel 50-75% dei pazienti con GSD-I: la sorveglianza per la trasformazione maligna richiede un monitoraggio per immagini per tutta la vita

Gli adenomi epatocellulari (HCA) sono una complicanza importante a lungo termine della GSD-I e si sviluppano nella maggior parte dei pazienti in età adulta. Sebbene la maggior parte degli HCA rimanga benigna, può verificarsi una trasformazione maligna in carcinoma epatocellulare (HCC), che richiede esami epatici di imaging regolari (ecografia, risonanza magnetica) e il monitoraggio dell'alfa-fetoproteina. Una diagnosi molecolare confermata di GSD-I garantisce che il paziente sia inserito nel protocollo di sorveglianza epatica appropriato. Inoltre, la diagnosi molecolare consente il test dei portatori per i fratelli e la pianificazione riproduttiva per gli adulti affetti.

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