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Rapporto sulle condizioni · Metabolico

Malattia di Niemann-Pick di tipo C

Il sequenziamento dell'intero genoma valuta contemporaneamente SMPD1 (tipi A e B) e NPC1/NPC2 (tipo C), individuando varianti trattabili di NPC1/NPC2 negli adulti che presentano paralisi dello sguardo verticale, atassia cerebellare o declino cognitivo a esordio precoce.

Un rapporto sulle condizioni cerca varianti rare note per causare le condizioni che copre.

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Informazioni su questo condition

La NPC è una complessa malattia da accumulo lipidico, caratterizzata principalmente dall'accumulo di colesterolo non esterificato nel compartimento endosomiale/lisosomiale tardivo.

La malattia di Niemann-Pick (NPD) comprende disturbi da accumulo lisosomiale geneticamente e clinicamente distinti. I tipi A e B sono causati da varianti patogenetiche in SMPD1 (sfingomielina fosfodiesterasi 1) sul cromosoma 11p15.4, che codifica la sfingomielinasi acida; la sua carenza provoca l'accumulo di sfingomielina nei macrofagi di fegato, milza, polmoni e cervello. Il tipo A è una grave condizione neurodegenerativa infantile con decesso entro i 3 anni di età; il tipo B è una forma attenuata con coinvolgimento prevalentemente viscerale e manifestazioni neurologiche variabili, con sopravvivenza fino all'età adulta. La malattia di Niemann-Pick di tipo C è causata da varianti in NPC1 (95%) o NPC2 (5%) su cromosomi diversi (questi geni codificano proteine che mediano il trasporto intracellulare del colesterolo) ed è patofisiologicamente e clinicamente distinta dai tipi A e B.

La malattia di Niemann-Pick di tipo C (NPC) è probabilmente il disturbo da accumulo lisosomiale più impegnativo da diagnosticare. Nelle forme ad esordio in adolescenza e in età adulta (che rappresentano circa il 50% di tutti i casi di NPC), il quadro clinico si confonde con comuni condizioni neurologiche e psichiatriche: paralisi dello sguardo verticale sopranucleare (VSGP, un reperto quasi patognomonico per NPC ma spesso non riconosciuto), atassia cerebellare, distonia, disartria, disfagia, declino cognitivo e sintomi psichiatrici tra cui psicosi, depressione e ansia. Il tempo medio intercorso tra l'insorgenza dei sintomi e la diagnosi di NPC nei casi ad esordio in adolescenza/età adulta è di circa 4-7 anni, periodo durante il quale i pazienti possono ricevere diagnosi errate di sclerosi multipla, atassia spinocerebellare, disturbo bipolare o schizofrenia.

Il miglustat (Zavesca), una terapia di riduzione del substrato, è approvato in Europa per la stabilizzazione neurologica nella NPC; rallenta la velocità di progressione neurologica ed è più efficace se avviato precocemente nel decorso della malattia. L'arimoclomolo, un amplificatore delle proteine da shock termico, è in fase avanzata di sviluppo clinico per la NPC. Queste terapie modificanti la malattia rendono la diagnosi molecolare della NPC direttamente terapeutica: una variante patogenetica confermata in NPC1 o NPC2 rende il paziente idoneo al miglustat e all'arruolamento negli studi clinici con arimoclomolo. Nei tipi A/B, l'olipudasi alfa (Xenpozyme), una terapia enzimatica sostitutiva, è stata approvata nel 2022 per le manifestazioni non neurologiche della carenza di sfingomielinasi acida.

La NPC a esordio molto tardivo (età >40 anni) può presentarsi come una demenza atipica o una sindrome simile alla demenza frontotemporale. La NPC va considerata in ogni adulto sotto i 60 anni con paralisi dello sguardo verticale, atassia cerebellare inspiegata o declino cognitivo precoce accompagnato da splenomegalia.

La patologia che analizziamo

Autosomica recessiva

La NPC è una complessa malattia da accumulo lipidico, caratterizzata principalmente dall'accumulo di colesterolo non esterificato nel compartimento endosomiale/lisosomiale tardivo.

Cosa cambia con una diagnosi

NPC: miglustat (Zavesca, approvato nell'UE); arimoclomol (in sperimentazione clinica); Tipi A/B: olipudase alfa (Xenpozyme, approvato nel 2022 per le manifestazioni non neurologiche); terapia di supporto; il trattamento con miglustat prima della conferma molecolare può essere preso in considerazione data la complessità diagnostica

Geni analizzati

Conosciuto anche come

Niemann Pick Disease Type C; NPC

Include 7 sottotipi correlati ↓
  • Niemann-Pick disease type C, adult neurologic onset
  • Niemann-Pick disease type C, juvenile neurologic onset
  • Niemann-Pick disease type C, late infantile neurologic onset
  • Niemann-Pick disease type C, severe early infantile neurologic onset
  • Niemann-Pick disease type C, severe perinatal form
  • Niemann-Pick disease, type C1
  • Niemann-Pick disease, type C2
MONDO:0018982Orphanet 646MedGen 67399

Perché scegliere il sequenziamento dell'intero genoma

SMPD1 e NPC1/NPC2 sono geni distinti che richiedono test diversi. I biomarcatori plasmatici degli ossisteroli permettono di effettuare uno screening per la NPC, ma non sono specifici; la conferma molecolare richiede il sequenziamento completo di NPC1 e NPC2. Il sequenziamento dell'intero genoma valuta contemporaneamente tutti i geni di Niemann-Pick.

La paralisi dello sguardo verticale in un giovane adulto è praticamente patognomonica per NPC, ma la conferma della NPC richiede un test molecolare

La paralisi dello sguardo verticale sopranucleare (riduzione o assenza del movimento volontario verticale degli occhi) è la caratteristica clinica più distintiva della NPC e raramente si osserva in altre condizioni. Associata ad atassia cerebellare, declino cognitivo e una storia di ittero neonatale prolungato o splenomegalia in età infantile, deve indurre a una valutazione immediata per NPC. La misurazione degli ossisteroli plasmatici (24S-idrossicolesterolo, 25-idrossicolesterolo, 7-chetocolesterolo) fornisce un biomarcatore di screening sensibile, ma non specifico. La diagnosi molecolare di conferma richiede il sequenziamento completo di NPC1 (42 esoni) e NPC2, geni che non presentano hotspot e richiedono un'analisi dell'intero gene. Il sequenziamento dell'intero genoma fornisce questa analisi contemporaneamente.

La terapia con miglustat richiede una diagnosi molecolare confermata e deve iniziare il prima possibile nel decorso della malattia neurologica da NPC

L'effetto del miglustat nella NPC consiste nel rallentare la progressione; non inverte il danno neurologico già subito. I dati degli studi clinici e degli studi di registro mostrano costantemente che un inizio più precoce della terapia con miglustat nel decorso della malattia neurologica è associato a una migliore conservazione della funzione neurologica. Ogni anno di ritardo diagnostico nella NPC ad esordio adulto equivale a un anno di accumulo di danno neurologico prima che il trattamento possa iniziare. La conferma della diagnosi molecolare di NPC1 o NPC2 è il presupposto per avviare il miglustat; in gran parte delle giurisdizioni, una diagnosi basata solo sui sintomi non è sufficiente per l'approvazione del farmaco. Il sequenziamento dell'intero genoma riduce il tempo necessario per la conferma molecolare.

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