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Porfiria
Un gruppo di malattie genetiche rare dovute ad alterazioni nella sintesi dell'eme, che provocano l'accumulo di porfirine e dei loro precursori, manifestandosi con sintomi neurologici, psichiatrici o cutanei.
La porfiria acuta intermittente (AIP) è una rara malattia autosomica dominante della biosintesi dell'eme, caratterizzata da attacchi acuti neuroviscerali scatenati da specifici farmaci, variazioni ormonali, digiuno, stress o malattie. La prevalenza è di circa 1 su 75.000, anche se la prevalenza esatta è incerta a causa della sottodiagnosi. Gli attacchi acuti si manifestano con dolore addominale intenso (spesso di tipo colico), nausea, vomito, stitichezza, tachicardia, ipertensione e sintomi neuropsichiatrici, tra cui confusione, ansia, depressione e psicosi. Gli attacchi possono evolvere in complicanze pericolose, tra cui insufficienza respiratoria dovuta al coinvolgimento neuromuscolare. La penetranza è notevolmente bassa: solo circa lo 0,5-1% dei portatori di varianti germinali del gene HMBS sviluppa attacchi clinici; nelle famiglie note con casi precedenti si osserva una penetranza di circa il 20%. Una volta iniziati, gli attacchi tendono a ripresentarsi, con lo stress, il ciclo mestruale, il digiuno o i farmaci che ne scatenano la recidiva per decenni. Molti portatori non sviluppano mai un attacco e restano asintomatici. La malattia è stata descritta come 'il piccolo imitatore' perché la presentazione acuta può simulare un addome acuto, una crisi psichiatrica, una crisi convulsiva o altre emergenze mediche.
Il gene HMBS codifica per l'idrossimetilbilano sintasi (porfobilinogeno deaminasi), il terzo enzima della via biosintetica dell'eme. Essa catalizza la condensazione di quattro molecole di porfobilinogeno (PBG) in idrossimetilbilano (HMB), un passaggio critico nella sintesi dell'eme. Le varianti HMBS con perdita di funzione causano una ridotta attività enzimatica, permettendo l'accumulo di intermedi a monte nella via (acido δ-aminolevulinico, ALA, e porfobilinogeno, PBG), che sono neurotossici. I livelli elevati di ALA e PBG nelle urine sono diagnostici per la porfiria acuta. Sono state identificate più di 400 varianti HMBS, incluse mutazioni nonsenso, missenso e a livello dei siti di splicing, che causano diversi gradi di deficit enzimatico. Nei portatori asintomatici (la maggioranza), i livelli enzimatici sono sufficienti a prevenire l'attacco, a meno che non vengano scatenati da fattori che aumentano la richiesta di eme (ad esempio farmaci che inducono gli enzimi del citocromo P450, con conseguente aumento della richiesta del cofattore eme).
L'identificazione di una variante patogenica HMBS ha importanti implicazioni per lo stile di vita e la sicurezza nell'uso dei farmaci. I portatori confermati di AIP devono evitare i farmaci 'porfirinogenici', tra cui barbiturici (fenobarbitale, pentobarbital), sulfonamidi, contraccettivi orali (sebbene alcuni sottogruppi ormonali possano essere più sicuri), FANS e molti altri; elenchi completi dei farmaci sono disponibili su porphyria.org e debrisoquine.org. I portatori devono assumere un apporto calorico adeguato (il digiuno è un fattore scatenante), gestire lo stress e ricevere un'educazione al riconoscimento degli attacchi. Gli attacchi acuti vengono trattati con destrosio per via endovenosa o con emina (ematina) per via endovenosa, quest'ultima molto efficace nel ridurre l'espressione dell'ALA sintasi e nell'interrompere gli attacchi. Givosiran (Givlaari), una terapia a interferenza dell'RNA che agisce su ALAS1 (l'enzima limitante la velocità della sintesi dell'eme), è stato approvato nel 2019 e riduce la frequenza annualizzata degli attacchi da 12,5 a 3,2 attacchi all'anno negli studi di fase 3, un importante progresso terapeutico. Per le donne, la gestione ormonale durante la gravidanza e in menopausa richiede un'attenta pianificazione.
