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Rapporto sulle condizioni · Metabolico

Malattia di Pompe

Il sequenziamento dell'intero genoma analizza il gene GAA nella sua interezza, identificando tutte le tipologie di varianti, compreso il comune allele intronico di pseudodeficit che può falsare i test enzimatici impiegati nello screening neonatale e nella ricerca dei portatori per la malattia di Pompe.

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Informazioni su questo condition

Una malattia ereditaria da accumulo lisosomiale causata da varianti nel gene GAA, caratterizzata dall'accumulo di glicogeno nel tessuto muscolare. Il quadro clinico varia da una grave forma infantile con interessamento cardiaco a una forma a esordio più tardivo con debolezza muscolare e respiratoria progressiva.

La malattia di Pompe (glicogenosi di tipo II, GSDII, deficit di alfa-glucosidasi acida) è una malattia da accumulo lisosomiale a trasmissione autosomica recessiva, causata da varianti patogeniche nel gene GAA (alfa-glucosidasi acida) sul cromosoma 17q25.3. Il gene GAA codifica l'enzima responsabile della degradazione lisosomiale del glicogeno; la sua carenza porta a un accumulo progressivo di glicogeno nelle cellule muscolari, causando debolezza della muscolatura scheletrica, insufficienza respiratoria e coinvolgimento cardiaco. La malattia di Pompe si presenta come uno spettro clinico che va dalla forma classica a esordio infantile (IOPD), caratterizzata da cardiomiopatia ipertrofica rapidamente progressiva, grave ipotonia e insufficienza respiratoria nei primi mesi di vita, alla forma a esordio tardivo (LOPD), che si manifesta dalla prima infanzia fino all'ottava decade di vita con debolezza progressiva della muscolatura prossimale e insufficienza respiratoria, senza coinvolgimento cardiaco.

La genetica molecolare della malattia di Pompe è complessa. Sono state documentate più di 900 varianti del gene GAA. La variante più comune associata alla malattia negli individui di ascendenza europea è c.-32-13T>G (IVS1), una variante del sito di splicing a bassa penetranza che consente la produzione di circa il 10-20% di mRNA GAA normale ed è associata a una malattia a esordio tardivo. La variante patogenica più comune nei pazienti di ascendenza africana è p.Arg854X. Una complessità molecolare cruciale è l'allele di pseudodeficit GAA (c.1726G>A; p.Gly576Ser e c.2065G>A; p.Glu689Lys, generalmente in cis a formare l'aplotipo c.[1726G>A;2065G>A]), che riduce l'attività enzimatica di GAA nei test biochimici senza causare la malattia. Questo allele di pseudodeficit confonde i programmi di screening neonatale e i test per i portatori, producendo risultati falsi positivi che richiedono una conferma molecolare.

L'alglucosidasi alfa (Myozyme/Lumizyme) è la terapia enzimatica sostitutiva (ERT) standard per la malattia di Pompe dal 2006 e rallenta sensibilmente la progressione, in particolare nei pazienti con LOPD trattati prima della perdita irreversibile di massa muscolare. Nel 2022, la cipaglucosidasi alfa (Pombiliti) in associazione con il miglustat (un chaperone farmacologico) ha ricevuto l'approvazione della FDA, dimostrando la superiorità rispetto all'alglucosidasi alfa standard nella LOPD nello studio PROPEL. Approcci di terapia genica che utilizzano vettori AAV sono in studi clinici. La finestra di massimo beneficio terapeutico nella LOPD è precoce nel decorso della malattia, prima che si sviluppi la fibrosi del diaframma e della muscolatura del cingolo, rendendo cruciale una diagnosi molecolare precoce.

La Pompe classica a esordio infantile e la Pompe a esordio tardivo sono fenotipicamente distinte. La variante IVS1 (c.-32-13T>G) consente una certa espressione residua di GAA ed è fortemente associata alla malattia a esordio tardivo. I composti eterozigoti per IVS1 e per un allele nullo presentano generalmente manifestazioni a esordio tardivo, sebbene variabili.

La patologia che analizziamo

Malattia di Pompe (glicogenosi di tipo II)

Autosomica recessiva

La glicogenosi da deficit di maltasi acida (AMD) è una patologia a trasmissione autosomica recessiva che causa una miopatia metabolica con interessamento dei muscoli cardiaci e respiratori, oltre che della muscolatura scheletrica e di altri tessuti. L'AMD comprende un ampio spettro di manifestazioni cliniche dovute all'accumulo di glicogeno nei lisosomi: glicogenosi da deficit di maltasi acida a esordio infantile classico, a esordio infantile non classico e a esordio nell'età adulta. Le forme a esordio precoce sono più gravi e spesso letali.

Cosa cambia con una diagnosi

Terapia enzimatica sostitutiva (alglucosidasi alfa; cipaglucosidasi alfa + miglustat, superiore nella malattia a esordio tardivo); supporto respiratorio (BiPAP/CPAP/ventilazione meccanica); fisioterapia; terapia genica in studi clinici

Geni analizzati

Conosciuto anche come

acid maltase deficiency; acid maltase deficiency disease; Aglucosidase alfa; Alpha-1,4-glucosidase acid deficiency; deficiency of alpha-glucosidase; deficiency of lysosomal alpha-glucosidase; GAA glycogen storage disease; generalised glycogenosis; glycogen storage disease caused by mutation in GAA; glycogen storage disease type 2; glycogen storage disease type II; glycogenosis due to acid maltase deficiency; glycogenosis type 2; glycogenosis type II; GSD due to acid maltase deficiency; GSD II; GSD type 2; GSD type II; GSD2; Pompe Disease

Include 2 sottotipi correlati ↓
  • glycogen storage disease due to acid maltase deficiency, infantile onset
  • glycogen storage disease due to acid maltase deficiency, late-onset
MONDO:0009290Orphanet 365MedGen 5340

Perché scegliere il sequenziamento dell'intero genoma

L'allele di pseudodeficit GAA causa risultati falsi positivi nei test enzimatici e negli screening neonatali. Solo la genotipizzazione molecolare può distinguere la vera malattia di Pompe dallo pseudodeficit, e il genotipo GAA completo determina quale protocollo di ERT sia ottimale.

Gli alleli di pseudodeficit generano risultati falsi positivi nello screening per la malattia di Pompe che solo i test molecolari possono chiarire

I programmi di screening neonatale che rilevano bassa attività dell'enzima alfa-glucosidasi acida (GAA) su campioni di sangue essiccato producono risultati falsi positivi nei neonati che portano uno o due alleli di pseudodeficit GAA, alleli che riducono l'attività enzimatica nel test senza causare la malattia. L'allele di pseudodeficit (c.[1726G>A;2065G>A]) è presente in circa il 3-4% della popolazione generale ed è particolarmente comune nei gruppi di ascendenza asiatica. Distinguere un neonato con vera malattia di Pompe da un neonato positivo per pseudodeficit richiede la genotipizzazione molecolare di GAA. Il sequenziamento dell'intero genoma identifica tutte le varianti di GAA, incluso l'aplotipo di pseudodeficit, chiarendo i risultati ambigui dello screening neonatale e prevenendo sia il sovratrattamento dei portatori di pseudodeficit sia il sottotrattamento dei veri casi di malattia di Pompe.

La combinazione cipaglucosidasi alfa + miglustat presenta caratteristiche di risposta associate al profilo di varianti genetiche

La cipaglucosidasi alfa (Pombiliti) è una GAA ricombinante di nuova generazione, con un assorbimento mediato dal recettore del mannosio-6-fosfato migliorato e una distribuzione muscolare superiore rispetto all'alglucosidasi alfa standard. La co-somministrazione di miglustat stabilizza l'enzima durante il transito nel sangue. I dati degli studi clinici PROPEL hanno mostrato una superiorità complessiva rispetto alla ERT standard, con il beneficio maggiore nei pazienti che non avevano mai ricevuto una ERT in precedenza e in quelli con titoli più elevati di anticorpi anti-farmaco. Il genotipo GAA, in particolare la presenza o meno di produzione residua di mRNA di GAA (come nei composti eterozigoti IVS1/allele nullo), influenza il rischio di sviluppare anticorpi anti-farmaco, che è un determinante chiave della risposta alla ERT. La caratterizzazione completa di GAA contribuisce a stimare questo rischio di risposta immunitaria.

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