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Rapporto sulle condizioni · Metabolico

Malattia di Gaucher

Il sequenziamento dell'intero genoma identifica le varianti di GBA che causano l'accumulo lisosomiale, rendendo possibili una terapia enzimatica sostitutiva o una terapia di riduzione del substrato personalizzate in base al Suo sottotipo genetico.

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Informazioni su questo condition

Una malattia ereditaria da accumulo lisosomiale causata da varianti nel gene GBA1, caratterizzata dall'accumulo di una sostanza lipidica (glucocerebroside) principalmente nella milza, nel fegato e nel midollo osseo. Il tipo 1 è il più comune; i tipi 2 e 3 colpiscono anche l'encefalo.

La malattia di Gaucher è un disturbo autosomico recessivo da accumulo lisosomiale causato da mutazioni del gene GBA, che codifica per la glucocerebrosidasi, l'enzima che scinde la glucocerebroside in glucosio e ceramide. Le varianti GBA a perdita di funzione compromettono questa scissione, con conseguente accumulo di glucocerebroside nei macrofagi e in altre cellule, che dà origine alle caratteristiche cellule di Gaucher ricche di lipidi. La malattia si manifesta in tre tipi clinici: il Tipo 1 (non neuronopatico, circa il 95% dei casi) è caratterizzato da epatosplenomegalia, anemia, trombocitopenia e malattia ossea progressiva; il Tipo 2 (neuronopatico acuto, raro) è fatale entro i 2–4 anni di età; il Tipo 3 (neuronopatico cronico) presenta un declino neurologico progressivo associato al coinvolgimento degli organi.

La malattia di Gaucher colpisce circa 1 su 40.000 – 1 su 60.000 individui a livello mondiale, sebbene la prevalenza sia nettamente più elevata nelle popolazioni di origine ebraica ashkenazita (circa 1 su 850). Sono state identificate oltre 400 varianti di GBA. Quattro mutazioni fondatrici ashkenazite (N370S, 84GG, L444P e IVS2+1G>A) spiegano circa il 96% degli alleli in tale popolazione. Il genotipo predice la gravità: le varianti di Tipo 1 (non neuronopatico) mantengono in genere un'attività enzimatica residua (circa 10–30%), mentre le varianti di Tipo 2/3 (neuronopatico) riducono l'attività in modo più marcato o producono un enzima con un ripiegamento errato. È interessante notare che i portatori eterozigoti di GBA (circa 1–3% della popolazione generale) presentano un rischio di morbo di Parkinson da 5 a 10 volte superiore, rivelando un legame inatteso tra disfunzione lisosomiale e neurodegenerazione.

La diagnosi di una variante patogenica confermata di GBA rende possibili la terapia enzimatica sostitutiva (imiglucerasi, velaglucerasi alfa) o la terapia di riduzione del substrato (eliglustat per il Tipo 1, miglustat per i Tipi 1 e 3), entrambe approvate dalla FDA e mirate direttamente alla conseguenza molecolare della perdita di funzione di GBA. Le varianti di Tipo 1 (non neuronopatico) rispondono in genere bene alle terapie, che riducono l'epatosplenomegalia, migliorano i parametri ematologici e arrestano la progressione della malattia ossea. Il Tipo 2 (neuronopatico acuto) non dispone attualmente di trattamenti efficaci in grado di modificare il decorso della malattia. Il Tipo 3 mostra una risposta variabile alla terapia enzimatica sostitutiva. L'efficacia del trattamento è correlata al genotipo: la variante N370S (più lieve) tende a rispondere meglio rispetto alla L444P (più grave). La diagnosi genetica consente di avviare il trattamento precocemente, prevenendo complicanze irreversibili a carico di organi e ossa.

Il genotipo di GBA predice il tipo clinico e la risposta al trattamento: le varianti di Tipo 1 rispondono in genere bene alla terapia enzimatica sostitutiva o alla terapia di riduzione del substrato, mentre il Tipo 2 resta non trattabile e il Tipo 3 mostra una risposta variabile.

La patologia che analizziamo

Autosomica recessiva

La malattia di Gaucher (GD) è una patologia da accumulo lisosomiale che comprende tre forme principali (tipi 1, 2 e 3), una forma fetale e una variante con interessamento cardiaco (malattia di Gaucher - oftalmoplegia - calcificazioni cardiovascolari o malattia Gaucher-like).

Cosa cambia con una diagnosi

Terapia enzimatica sostitutiva, terapia di riduzione del substrato, cure di supporto, trapianto di midollo osseo

Geni analizzati

Conosciuto anche come

acid beta-glucosidase deficiency; acute cerebral Gaucher disease; Gaucher syndrome; glucocerebrosidase deficiency; glucocerebrosidosis; glucosyl cerebroside lipidosis; glucosylceramidase deficiency; glucosylceramide beta-glucosidase deficiency; lipoid histiocytosis (kerasin type); sphingolipidosis 1

Include 5 sottotipi correlati ↓
  • Gaucher disease perinatal lethal
  • Gaucher disease type I
  • Gaucher disease type II
  • Gaucher disease type III
  • Gaucher disease-ophthalmoplegia-cardiovascular calcification syndrome
MONDO:0018150Orphanet 355MedGen 42164

Perché scegliere il sequenziamento dell'intero genoma

L'analisi del gene GBA presenta notevoli complessità tecniche a causa della presenza di un pseudogene. Si conoscono oltre 400 varianti e il sequenziamento standard genera frequentemente risultati ambigui.

Il sequenziamento di GBA richiede tecniche specializzate per distinguere le varianti reali dagli artefatti dovuti al pseudogene

Il sequenziamento di GBA è particolarmente complesso dal punto di vista tecnico poiché il gene presenta un pseudogene (GBAP1) sul cromosoma 1 con un'omologia di sequenza del 96%. Il tradizionale sequenziamento a lettura corta allinea spesso in modo errato le sequenze di GBA e GBAP1, generando risultati ambigui o inesatti. Inoltre, le grandi delezioni o i riarrangiamenti complessi potrebbero non essere rilevati mediante il solo sequenziamento dell'esoma. Sono state identificate più di 400 varianti di GBA, molte delle quali specifiche per determinate popolazioni. Per garantire l'accuratezza diagnostica è fondamentale ricorrere a test mirati per GBA, supportati da un'accurata annotazione bioinformatica e da tecnologie di sequenziamento a lettura lunga. Il sequenziamento dell'intero genoma, integrato da idonei controlli bioinformatici, permette di rilevare le varianti di GBA gestendo efficacemente l'interferenza del pseudogene.

La scelta del trattamento guidata dal genotipo migliora significativamente gli esiti clinici

Una variante patogenica confermata di GBA rende possibili la terapia enzimatica sostitutiva (imiglucerasi, velaglucerasi alfa) o la terapia di riduzione del substrato (eliglustat, miglustat), farmaci approvati dalla FDA che agiscono direttamente sull'accumulo di glucocerebroside. La risposta al trattamento è correlata al genotipo: le varianti di Tipo 1 (non neuronopatico) rispondono in genere bene, con una rapida riduzione dell'epatosplenomegalia e un miglioramento dei parametri ematologici e ossei. Le varianti più lievi (N370S) tendono a rispondere meglio rispetto alle varianti più gravi (L444P). L'avvio precoce del trattamento previene complicanze irreversibili a carico di organi e ossa. I portatori eterozigoti di GBA individuati attraverso lo screening a cascata possono beneficiare di un monitoraggio neurologico più approfondito per il rischio di morbo di Parkinson.

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