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Rapporto sulle condizioni · Metabolico

Malattia di Wilson

Il sequenziamento dell'intero genoma identifica le varianti di ATP7B responsabili della malattia di Wilson, consentendo l'avvio tempestivo della terapia chelante e della gestione dietetica.

Un rapporto sulle condizioni cerca varianti rare note per causare le condizioni che copre.

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Informazioni su questo condition

Una malattia ereditaria multisistemica molto rara, caratterizzata da manifestazioni aspecifiche di tipo neurologico, epatico, psichiatrico o osteo-muscolare dovute a un eccessivo accumulo di rame nell'organismo.

La malattia di Wilson è un disturbo metabolico autosomico recessivo causato da mutazioni del gene ATP7B, che codifica un'ATPasi trasportatrice di rame essenziale per l'escrezione epatica del rame nella bile e per l'incorporazione del rame nella ceruloplasmina. Le varianti ATP7B a perdita di funzione compromettono l'escrezione del rame, causando un accumulo patologico nel fegato, nel cervello (gangli della base) e in altri organi. Le manifestazioni cliniche includono cirrosi epatica progressiva e deposito neurologico di rame che porta a tremore, rigidità, disgrafia e alterazioni del comportamento. La malattia è unica tra le patologie genetiche: è completamente trattabile e prevenibile, poiché una terapia chelante precoce, iniziata prima della comparsa dei sintomi, previene completamente tutte le manifestazioni della malattia.

La malattia di Wilson colpisce circa 1 persona su 30.000-50.000 nel mondo; la frequenza dei portatori è di circa 1 su 90. Sono state identificate oltre 600 varianti di ATP7B, con una variabilità significativa specifica per popolazione. Circa il 70% delle varianti è privato o specifico di una popolazione: la variante H1069Q è la più comune nelle popolazioni europee (responsabile del 30-70% dei casi a seconda dell'ascendenza), mentre R778L e altre varianti prevalgono in altre popolazioni. La maggior parte dei pazienti è eterozigote composta. La presentazione clinica si verifica di norma in adolescenza o nella prima età adulta; nei bambini sotto i 10 anni prevalgono le manifestazioni epatiche, mentre nei pazienti più anziani predominano i sintomi neurologici.

La diagnosi genetica e il trattamento precoci possono cambiare radicalmente la vita. Una variante patogenica ATP7B confermata richiede l'avvio immediato di una terapia chelante con D-penicillamina o trientina, seguita da una terapia di mantenimento a lungo termine con acetato di zinco. I fratelli asintomatici e i familiari di primo grado individuati tramite lo screening a cascata devono iniziare immediatamente una terapia profilattica con zinco. La risposta epatica alla chelazione si manifesta entro 2-6 mesi; il miglioramento neurologico (se la terapia viene avviata in fase presintomatica o precoce) si verifica nell'arco di 6-18 mesi. La malattia di Wilson non trattata è invariabilmente letale, portando a insufficienza epatica o a un deterioramento neurologico irreversibile. Con una diagnosi molecolare e un intervento precoci, la malattia di Wilson rappresenta una delle rare malattie genetiche in cui il test genetico offre un esito realmente paragonabile a una guarigione.

La patologia che analizziamo

Autosomica recessiva

Una malattia ereditaria multisistemica molto rara, caratterizzata da manifestazioni aspecifiche di tipo neurologico, epatico, psichiatrico o osteo-muscolare dovute a un eccessivo accumulo di rame nell'organismo.

Cosa cambia con una diagnosi

Terapia chelante del rame, acetato di zinco, restrizione del rame nella dieta, trapianto di fegato per insufficienza epatica fulminante

Geni analizzati

Conosciuto anche come

hepatolenticular degeneration; WD; Westphal-Strumpell syndrome; Wilson's disease

MONDO:0010200OMIM 277900Orphanet 905MedGen 42426

Perché scegliere il sequenziamento dell'intero genoma

La malattia di Wilson è sottodiagnosticata perché non è inclusa nei pannelli genetici ampi. Esistono oltre 600 varianti di ATP7B, molte specifiche di una popolazione e facili da non individuare.

Lo screening per la malattia di Wilson richiede un'analisi mirata del gene ATP7B, spesso non inclusa in molti pannelli

La malattia di Wilson viene raramente rilevata dai pannelli genetici ampi, poiché il test di ATP7B non è uno standard. Il quadro delle varianti è molto eterogeneo: esistono oltre 600 mutazioni distinte di ATP7B, di cui circa il 70% sono varianti private o specifiche di una popolazione. Il sequenziamento di nuova generazione standard può non rilevare grandi delezioni o varianti rare, in particolare nelle popolazioni non europee. Le modalità di test variano a livello globale, e un risultato negativo non esclude la malattia di Wilson se i marcatori biochimici clinici (ceruloplasmina, rame sierico, rame urinario delle 24 ore) restano alterati. Il sequenziamento dell'intero genoma copre l'intero gene ATP7B e consente di rilevare varianti strutturali che gli approcci mirati potrebbero non individuare.

Una diagnosi genetica apre la strada a cure in grado di arrestare completamente la malattia

Una volta identificate le varianti di ATP7B, la risposta al trattamento è notevole. La terapia chelante con D-penicillamina o trientina riduce rapidamente i livelli di rame; l'acetato di zinco blocca il nuovo assorbimento di rame e mantiene il controllo a lungo termine. Il trattamento precoce, prima della comparsa dei sintomi nei familiari asintomatici, previene completamente le manifestazioni della malattia. Il miglioramento epatico inizia entro 2-6 mesi; il miglioramento neurologico segue nell'arco di 6-18 mesi se la terapia viene avviata in fase presintomatica. La diagnosi genetica consente lo screening a cascata di tutti i fratelli e dei familiari di primo grado, i quali dovrebbero iniziare una terapia profilattica con zinco indipendentemente dallo stato biochimico del rame.

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