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Rapporto sulle condizioni · Metabolico

Disturbi del ciclo dell'urea

Il sequenziamento dell'intero genoma analizza tutti i geni del ciclo dell'urea (OTC, CPS1, ASS1, ASL, ARG1, NAGS) e distingue il deficit di OTC legato al cromosoma X dai difetti autosomici recessivi, consentendo una consulenza genetica accurata e lo screening familiare.

Un rapporto sulle condizioni cerca varianti rare note per causare le condizioni che copre.

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Informazioni su questo condition

Un errore congenito del metabolismo di origine genetica, caratterizzato dal deficit di uno degli enzimi necessari per il ciclo dell'urea. Comporta l'accumulo di ammoniaca nell'organismo.

I difetti del ciclo dell'urea (UCD) sono un gruppo di malattie metaboliche ereditarie causate dalla carenza di enzimi o trasportatori del ciclo dell'urea, la via epatica che converte l'ammoniaca neurotossica in urea, da eliminare per via renale. Sono riconosciuti sei UCD principali: deficit di ornitina transcarbamilasi (OTC) (legato al cromosoma X, il più comune, circa il 50% di tutti gli UCD), deficit di carbamoil fosfato sintetasi I (CPS1), deficit di argininosuccinato sintetasi (ASS1) (citrullinemia di tipo I), deficit di argininosuccinato liasi (ASL), deficit di arginasi (ARG1) e deficit di N-acetilglutammato sintasi (NAGS). L'incidenza complessiva è di circa 1 su 30.000-35.000 nati.

Gli UCD si manifestano con iperammoniemia: un aumento dell'ammoniaca nel sangue che è direttamente neurotossico. Le forme neonatali gravi (tipicamente OTC, CPS1 o ASS1 nei maschi con deficit enzimatico completo) si manifestano nei primi giorni di vita con letargia progressiva, scarsa alimentazione, vomito, ipotermia e rapida progressione verso il coma e la morte se non trattati. Le forme a esordio tardivo si presentano con episodi ricorrenti di iperammoniemia innescati da stress catabolico (malattia, intervento chirurgico, assunzione elevata di proteine, periodo postpartum), che possono causare encefalopatia, edema cerebrale e deterioramento cognitivo progressivo a ogni episodio.

La gestione comprende la restrizione proteica nella dieta, la terapia con scavenger dell'azoto (benzoato di sodio e/o fenilbutirrato di sodio/glicerolo fenilbutirrato, che forniscono vie alternative per l'eliminazione dell'azoto), la supplementazione di amminoacidi essenziali e i protocolli d'emergenza per l'iperammoniemia. Il trapianto di fegato è curativo per gli UCD epatici (OTC, CPS1, ASS1, NAGS), poiché il ciclo dell'urea è esclusivamente epatico; un fegato trapiantato fornisce l'enzima funzionale. La terapia con mRNA, che consegna mRNA funzionale di OTC agli epatociti, è in sperimentazione clinica per il deficit di OTC e potrebbe offrire un'alternativa non chirurgica al trapianto di fegato.

Il deficit di OTC è legato al cromosoma X: i maschi affetti si manifestano tipicamente nel periodo neonatale, ma le femmine portatrici possono manifestarsi a qualsiasi età, spesso innescate da stress catabolico (malattia, intervento chirurgico, postpartum). L'iperammoniemia postpartum in una donna altrimenti sana dovrebbe indurre a eseguire il test per la portatrice di OTC.

Le 2 patologie che analizziamo

Disturbo del ciclo dell'urea

Un errore congenito del metabolismo di origine genetica, caratterizzato dal deficit di uno degli enzimi necessari per il ciclo dell'urea. Comporta l'accumulo di ammoniaca nell'organismo.

Cosa cambia con una diagnosi

Terapia con scavenger dell'azoto (benzoato di sodio, fenilbutirrato di glicerolo/Ravicti); dieta con restrizione proteica e integrazione di amminoacidi essenziali; protocolli di emergenza per l'iperammoniemia; trapianto di fegato (terapeutico); studi clinici di terapia con mRNA per OTC; acido carglumico per la carenza di NAGS

Geni analizzati

Conosciuto anche come

disorder of urea cycle metabolism; inborn disorder of urea cycle metabolism and ammonia detoxification; inborn urea cycle disorder; UCD; urea cycle disorders; urea cycle metabolism disorder

Include 18 sottotipi correlati ↓
  • 3-methylcrotonyl-CoA carboxylase 1 deficiency
  • acute neonatal citrullinemia type I
  • adult-onset citrullinemia type I
  • arginase deficiency
  • argininosuccinic aciduria
  • carbamoyl phosphate synthetase I deficiency disease
  • citrin deficiency
  • citrullinemia
  • citrullinemia type I
  • citrullinemia type II
  • citrullinemia, type II, adult-onset
  • hyperammonemia due to N-acetylglutamate synthase deficiency
  • hyperammonemic encephalopathy due to carbonic anhydrase VA deficiency
  • hyperinsulinism-hyperammonemia syndrome
  • neonatal intrahepatic cholestasis due to citrin deficiency
  • ornithine carbamoyltransferase deficiency
  • ornithine translocase deficiency
  • urea cycle disorder or inherited hyperammonemia
MONDO:0004739Orphanet 79167MedGen 57586

Intolleranza proteica lisinurica

Autosomica recessiva

Causata da varianti in SLC7A7, che compromettono il trasporto di lisina, arginina e ornitina e possono provocare iperammoniemia dopo pasti ricchi di proteine, scarsa crescita e complicanze polmonari e renali.

Cosa cambia con una diagnosi

Conoscere questa condizione consente di limitare l'apporto proteico e di somministrare citrullina, con una gestione analoga a quella dei disturbi del ciclo dell'urea e con il monitoraggio di polmoni e reni.

Geni analizzati

Conosciuto anche come

dibasic aminoaciduria 2; Dibasicamino aciduria II; hyperdibasic aminoaciduria; hyperdibasic aminoaciduria type 2; LPI

MONDO:0009109OMIM 222700Orphanet 470MedGen 75704

Perché scegliere il sequenziamento dell'intero genoma

Il deficit di OTC è legato al cromosoma X; gli altri UCD sono autosomici recessivi. Il modello di ereditarietà ha implicazioni rilevanti per lo screening familiare, la diagnosi prenatale e il rischio di ricorrenza; solo la diagnosi molecolare determina in modo affidabile il singolo UCD.

L'iperammoniemia distrugge i neuroni in poche ore: i protocolli d'emergenza richiedono la conoscenza del singolo UCD per una gestione ottimale

Ogni UCD ha un profilo biochimico specifico che determina la gestione d'emergenza ottimale. Il deficit di ASS1 (citrullinemia) accumula citrullina; la supplementazione di arginina è fondamentale. Il deficit di ASL accumula acido argininosuccinico; l'arginina fornisce sia un pozzo di azoto sia un substrato metabolico. OTC e CPS1 presentano glutammina elevata anziché citrullina. La scelta degli scavenger dell'azoto, le soglie per la dialisi e la gestione nutrizionale variano in base al sottotipo di UCD. La diagnosi molecolare prima della prima crisi iperammoniemica consente la creazione di un protocollo d'emergenza specifico per il gene, che riduce il danno cerebrale durante gli episodi successivi.

Terapia con mRNA per il deficit di OTC in sperimentazione clinica: è necessaria la conferma molecolare; un arruolamento precoce massimizza il beneficio prima del danno cerebrale cumulativo

La terapia con mRNA che consegna mRNA funzionale di OTC tramite nanoparticelle lipidiche agli epatociti è in fase avanzata di sviluppo clinico. Questo approccio potrebbe fornire attività enzimatica di OTC senza trapianto di fegato, evitando il rischio chirurgico, l'immunosoppressione a vita e la disponibilità limitata di organi tipica del trapianto. L'arruolamento in sperimentazione richiede una diagnosi molecolare confermata di OTC. Un arruolamento precoce, prima che crisi iperammoniemiche ripetute abbiano causato un danno neurologico cumulativo, massimizza il potenziale beneficio cognitivo del ripristino dell'attività di OTC.

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