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Rapporto sulle condizioni · Metabolico

Malattia di Fabry

Il sequenziamento dell'intero genoma identifica tutte le varianti del gene GLA (incluse le varianti di significato incerto che rappresentano la sfida diagnostica nella malattia di Fabry), fornendo il genotipo completo per guidare l'avvio della terapia sostitutiva enzimatica.

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Informazioni su questo condition

Una malattia ereditaria da accumulo lisosomiale causata da varianti nel gene GLA, in cui una sostanza lipidica (Gb3) si accumula nelle cellule dell'organismo. Può causare dolore, patologie renali, problemi cardiaci e ictus, e colpisce sia gli individui di sesso maschile che femminile.

La malattia di Fabry (malattia di Anderson-Fabry) è una malattia da accumulo lisosomiale legata al cromosoma X, causata da varianti patogenetiche patogene del gene GLA sul cromosoma Xq22.1, che codifica per l'alfa-galattosidasi A (alfa-Gal A). La carenza di alfa-Gal A porta all'accumulo progressivo di globotriaosilceramide (Gb3) e della sua forma deacilata, lyso-Gb3, nelle cellule endoteliali e della muscolatura liscia dei vasi sanguigni, nelle cellule tubulari renali, nei cardiomiociti, nei neuroni dei gangli delle radici dorsali e in altri tipi cellulari. La malattia di Fabry è una delle malattie da accumulo lisosomiale più comuni: la forma classica (nei maschi emizigoti) è stimata in 1 caso ogni 40.000-60.000, sebbene gli studi di screening neonatale suggeriscano che la prevalenza reale (incluse le forme atipiche a esordio tardivo) possa essere notevolmente più alta.

La malattia di Fabry classica (grave) nei maschi emizigoti si manifesta in età infantile con episodi di acroparestesie (crisi di dolore neuropatico agli arti scatenate da febbre, sforzo fisico o variazioni di temperatura), intolleranza al calore, angiocheratomi (piccole lesioni cutanee rosse), ipoidrosi (ridotta sudorazione) e verticillata corneale all'esame con lampada a fessura. Il danno a più organi si accumula nel tempo: la nefropatia progressiva porta a insufficienza renale terminale, tipicamente intorno alla quarta-quinta decade di vita; l'ipertrofia ventricolare sinistra e la cardiomiopatia si sviluppano in praticamente tutti i pazienti; e la malattia cerebrovascolare causa ictus a un'età media di 37 anni. Le femmine eterozigoti presentano un'espressività variabile: alcune sono portatrici quasi asintomatiche, mentre altre sviluppano sintomi di gravità comparabile a quella dei maschi emizigoti, in particolare il coinvolgimento cardiaco e neurologico.

La terapia sostitutiva enzimatica (ERT) con agalsidasi alfa (Replagal) o agalsidasi beta (Fabrazyme) è disponibile dal 2001-2003 e rallenta sostanzialmente la progressione della malattia, in particolare quando viene avviata prima che si verifichi una fibrosi d'organo irreversibile. Migalastat (Galafold), un chaperone farmacologico orale, rappresenta un'alternativa terapeutica per i pazienti con varianti GLA trattabili, che costituiscono circa il 35-50% di tutte le varianti patogenetiche del gene GLA. L'urgenza della diagnosi molecolare risiede nell'evidenza che i benefici della ERT sono maggiori quando si inizia precocemente; i pazienti che iniziano la terapia dopo che si è sviluppata una fibrosi renale o cardiaca significativa hanno una risposta al trattamento attenuata. Nonostante ciò, il ritardo medio della diagnosi resta di 13-16 anni; la maggior parte dei pazienti presenta sintomi per oltre un decennio prima che venga stabilita la diagnosi corretta.

Le varianti di Fabry cardiache e renali a esordio tardivo (in particolare p.Asn215Ser nei maschi) producono un coinvolgimento isolato di un organo senza le caratteristiche classiche dell'infanzia e sono spesso non diagnosticate. Le varianti GLA di significato incerto richiedono un'attenta valutazione funzionale.

La patologia che analizziamo

Recessiva legata all'X

La malattia di Fabry (FD) è una patologia multisistemica progressiva, ereditaria, da accumulo lisosomiale, caratterizzata da specifiche manifestazioni neurologiche, cutanee, renali, cardiovascolari, cocleo-vestibolari e cerebrovascolari.

Cosa cambia con una diagnosi

Terapia enzimatica sostitutiva (agalsidasi alfa o agalsidasi beta); migalastat (Galafold) per le varianti di GLA suscettibili; gestione del dolore (carbamazepina, gabapentin); nefroprotezione con ACE-inibitori/ARB; gestione dei dispositivi cardiaci per le aritmie

Geni analizzati

Conosciuto anche come

Alpha-galactosidase A deficiency; Anderson-Fabry disease; angiokeratoma corporis diffusum; diffuse angiokeratoma; Fabry's disease; FD

MONDO:0010526OMIM 301500Orphanet 324MedGen 8083

Perché scegliere il sequenziamento dell'intero genoma

I saggi enzimatici standard nelle femmine forniscono risultati normali o borderline a causa dell'inattivazione asimmetrica del cromosoma X, rendendo indispensabile la genotipizzazione molecolare di GLA. Le varianti rare di GLA non comprese nei pannelli standard di hotspot necessitano del sequenziamento completo del gene.

I test enzimatici dell'alfa-Gal A non sono affidabili nelle femmine eterozigoti; la diagnosi molecolare è il gold standard

Nei maschi emizigoti, l'attività enzimatica dell'alfa-galattosidasi A nei leucociti è un marcatore diagnostico affidabile: l'attività è gravemente ridotta (<1% del normale nella malattia di Fabry classica). Nelle femmine eterozigoti, invece, la distorsione dell'inattivazione del cromosoma X produce un'ampia gamma di attività enzimatiche, da valori quasi normali a valori gravemente ridotti, rendendo il dosaggio enzimatico non affidabile per la diagnosi nelle femmine. Una femmina con una variante patogenetica del gene GLA in cui l'inattivazione del cromosoma X silenzia prevalentemente il cromosoma X che porta la variante può presentare un'attività enzimatica nell'intervallo di riferimento normale ed essere erroneamente esclusa dalla diagnosi. La genotipizzazione molecolare del gene GLA è l'approccio diagnostico definitivo nelle femmine, e il sequenziamento dell'intero genoma fornisce l'analisi completa della sequenza del gene GLA per tutti i tipi di variante.

La trattabilità della variante con migalastat determina se un paziente può utilizzare la terapia orale e richiede un'identificazione precisa della variante

Migalastat è un chaperone farmacologico orale che stabilizza alcune conformazioni mutate dell'alfa-Gal A, consentendo il corretto ripiegamento della proteina e il trasporto lisosomiale. Migalastat è approvato solo per le varianti GLA classificate come 'trattabili' nelle banche dati regolatorie, determinate mediante saggi funzionali in vitro. Circa il 35-50% delle varianti patogenetiche del gene GLA è trattabile. Questa classificazione di trattabilità è specifica per la singola variante: la stessa variante deve essere presente nella banca dati di migalastat. Affinché un paziente possa accedere alla terapia con migalastat anziché alla ERT per via endovenosa, la sua esatta variante GLA deve essere identificata con precisione. Un referto a livello di variante, derivante dal sequenziamento completo del gene GLA, consente questa determinazione; un test enzimatico senza identificazione della variante non lo consente.

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