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Rapporto sulle condizioni · Metabolico

Malattia di Tay-Sachs

Il sequenziamento dell'intero genoma legge l'intero gene HEXA, distinguendo gli alleli da pseudodeficit dalle vere varianti patogene, una distinzione che lo screening dei portatori basato su test enzimatici non riesce a fare in modo affidabile.

Un rapporto sulle condizioni cerca varianti rare note per causare le condizioni che copre.

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Informazioni su questo condition

La gangliosidosi GM2, variante B o malattia di Tay-Sachs, è caratterizzata dall'accumulo di gangliosidi G2 dovuto al deficit di esosaminidasi A.

La malattia di Tay-Sachs è una malattia da accumulo lisosomiale autosomica recessiva causata da varianti patogene del gene HEXA sul cromosoma 15q23, che codifica la subunità alfa dell'enzima esosaminidasi A (Hex A). La carenza di Hex A porta all'accumulo progressivo del ganglioside GM2 nei neuroni, con conseguente morte cellulare neuronale. La forma infantile, la più comune e la più grave, si manifesta a 3-6 mesi di età con regressione dello sviluppo, risposta di allarme esagerata, deterioramento neurologico progressivo e una macchia rosso ciliegia alla regione maculare all'esame del fondo oculare. La Tay-Sachs infantile è uniformemente letale, di norma entro i 4-5 anni di età. Non esiste un trattamento efficace.

La frequenza dei portatori della Tay-Sachs varia notevolmente in base all'ascendenza. Le popolazioni di origine ebraica ashkenazita presentano la frequenza di portatori più alta, di circa 1 su 30, ma frequenze elevate si riscontrano anche nelle popolazioni franco-canadesi, cajun e irlandesi. La frequenza di portatori in tutte le etnie è di circa 1 su 250-300. Tre comuni varianti patogene del gene HEXA rappresentano oltre il 98% degli alleli della malattia nei portatori ashkenaziti: un'inserzione di 4 bp nell'esone 11 (c.1274_1277dupTATC), una variante del sito di splicing nell'introne 12 (c.1421+1G>C) e una variante missenso nell'esone 7 (p.Gly269Ser, che causa la forma dell'adulto/cronica). Le popolazioni non ebraiche presentano uno spettro molto più ampio di varianti rare del gene HEXA.

La Tay-Sachs a esordio tardivo (forme juvenile e dell'adulto/cronica) deriva da varianti HEXA che riducono, ma non eliminano, l'attività residua della Hex A. La Tay-Sachs a esordio nell'adulto può presentarsi con atassia cerebellare progressiva, debolezza muscolare prossimale, declino cognitivo e sintomi psichiatrici, un quadro che può inizialmente essere erroneamente diagnosticato come atassia spinocerebellare o malattia del motoneurone. Gli alleli HEXA da pseudodeficit (in particolare p.Arg247Trp e p.Arg249Trp) producono una ridotta attività della Hex A al test enzimatico senza causare malattia, generando risultati falsamente positivi nello screening dei portatori basato su test enzimatici, che causano ansia non necessaria e possono portare a una consulenza riproduttiva errata.

Le forme infantile, juvenile e dell'adulto/cronica rappresentano un continuum di attività residua della Hex A. Gli alleli da pseudodeficit producono risultati del test enzimatico indistinguibili dallo stato di portatore reale; solo la genotipizzazione molecolare permette di differenziarli.

La patologia che analizziamo

Autosomica recessiva

La gangliosidosi GM2, variante B o malattia di Tay-Sachs, è caratterizzata dall'accumulo di gangliosidi G2 dovuto al deficit di esosaminidasi A.

Cosa cambia con una diagnosi

Nessun trattamento efficace per la forma infantile di Tay-Sachs (solo cure di supporto/palliative); screening dei portatori e consulenza genetica per la riduzione del rischio riproduttivo; terapia di riduzione del substrato e terapia genica in fase di sperimentazione clinica

Geni analizzati

Conosciuto anche come

B variant GM2 gangliosidosis; Tay Sachs Disease; gangliosidosis GM2, type 1; GM2 gangliosidosis, B, B1 variant; GM2-gangliosidosis, several forms; Hex A pseudodeficiency; hexosaminidase A deficiency; hexosaminidase alpha-subunit deficiency (variant B); sphingolipidosis, Tay-Sachs; TSD

Include 4 sottotipi correlati ↓
  • Tay-Sachs disease, B variant, adult form
  • Tay-Sachs disease, b variant, infantile form
  • Tay-Sachs disease, b variant, juvenile form
  • Tay-Sachs disease, B1 variant
MONDO:0010100OMIM 272800Orphanet 845MedGen 11713

Perché scegliere il sequenziamento dell'intero genoma

Lo screening dei portatori basato su dosaggio enzimatico non è in grado di distinguere gli alleli di pseudodeficit dalle vere varianti patogenetiche, e i pannelli standard non rilevano le rare varianti di HEXA nelle popolazioni non aschenazite. La genotipizzazione completa del gene HEXA è l'unico modo per dirimere i risultati ambigui.

Gli alleli di pseudodeficit generano risultati falsi positivi che solo il test molecolare può dirimere

Gli alleli HEXA da pseudodeficit riducono l'attività dell'esosaminidasi A al test biochimico standard senza causare malattia. I più comuni (p.Arg247Trp e p.Arg249Trp) si riscontrano con frequenze alleliche di circa il 2-4% nelle popolazioni non ebraiche. Quando lo screening enzimatico rileva un livello ridotto di Hex A, il risultato viene riportato come "portatore", indipendentemente dal fatto che la ridotta attività derivi da un allele patogeno o da un allele da pseudodeficit. Per distinguere i due casi è necessaria la genotipizzazione molecolare: un portatore di pseudodeficit non ha alcun rischio riproduttivo per la Tay-Sachs, mentre un vero portatore in coppia con un altro portatore ha una probabilità del 25% a ogni gravidanza. Il sequenziamento dell'intero genoma risolve questa ambiguità leggendo l'intera sequenza codificante e intronica di HEXA.

Le popolazioni non aschenazite presentano varianti rare di HEXA non incluse nei pannelli standard a tre varianti

I pannelli di screening standard per le popolazioni ebraiche aschenazite ricercano le tre varianti patogenetiche comuni di HEXA, responsabili di oltre il 98% degli alleli patologici in tale popolazione. Questi pannelli mostrano tuttavia una sensibilità ridotta nelle popolazioni non aschenazite, nelle quali sono state documentate oltre 100 differenti varianti patogenetiche rare di HEXA. Con l'evoluzione dello screening dei portatori da pannelli etnici mirati a strategie pan-etniche, un pannello con un numero fisso di varianti non può cogliere l'intera diversità degli alleli patogenetici di HEXA in tutte le origini geografiche. Il sequenziamento dell'intero genoma legge ciascun nucleotide del gene HEXA, garantendo la medesima accuratezza indipendentemente dal background etnico del paziente.

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