Om condition
Porfyri
En gruppe sjeldne arvelige sykdommer som skyldes feil i hemsyntesen, noe som fører til opphopning av porfyriner og forløpere, og gir nevrologiske, psykiske eller hudrelaterte symptomer.
Akutt intermitterende porfyri (AIP) er en sjelden, autosomalt dominant sykdom i hembiosyntesen, preget av akutte nevroviscerale anfall som utløses av visse legemidler, hormonelle endringer, faste, stress eller sykdom. Forekomsten er omtrent 1 av 75 000, men den nøyaktige forekomsten er usikker på grunn av underdiagnostisering. Akutte anfall gir kraftige magesmerter (ofte kolikkliknende), kvalme, oppkast, forstoppelse, takykardi, hypertensjon og nevropsykiatriske symptomer, herunder forvirring, angst, depresjon og psykose. Anfall kan utvikle seg til farlige komplikasjoner, inkludert respirasjonssvikt på grunn av affeksjon av nevromuskulære strukturer. Penetransen er bemerkelsesverdig lav: bare omtrent 0,5–1 % av bærere av kimlinjevarianter i HMBS utvikler kliniske anfall; omtrent 20 % penetrans observeres i kjente familier med tidligere tilfeller. Når anfall først har startet, kommer de tilbake, og stress, menstruasjon, faste eller medisinering kan utløse nye anfall i flere tiår. Mange bærere utvikler aldri et anfall og forblir uten symptomer. Sykdommen er blitt beskrevet som «den lille imitatoren», fordi det akutte forløpet kan ligne et akutt abdomen, en psykiatrisk krise, et krampeanfall eller andre medisinske nødsituasjoner.
HMBS koder for hydroksymetylbilansyntase (porfobilinogendeaminase), det tredje enzymet i hembiosynteseveien. Det katalyserer kondensasjonen av fire molekyler porfobilinogen (PBG) til hydroksymetylbilan (HMB), et kritisk trinn i hemsyntesen. Varianter i HMBS med tap av funksjon gir redusert enzymaktivitet, slik at mellomprodukter tidligere i veien (δ-aminolevulinsyre, ALA, og porfobilinogen, PBG) hoper seg opp; disse er nevrotoksiske. Forhøyet ALA og PBG i urin er diagnostisk for akutt porfyri. Mer enn 400 HMBS-varianter er identifisert, inkludert nonsens-, missense- og splicesetevarianter som gir varierende grad av enzymmangel. Hos symptomfrie bærere (flertallet) er enzymnivåene tilstrekkelige til å forhindre anfall, med mindre det utløses av faktorer som øker hembehovet (f.eks. legemidler som induserer cytokrom P450-enzymer og dermed øker behovet for hemkofaktoren).
Påvisning av en patogen HMBS-variant har store konsekvenser for livsstil og legemiddelsikkerhet. Bekreftede AIP-bærere bør unngå «porfyrinogene» legemidler, blant annet barbiturater (fenobarbital, pentobarbital), sulfonamider, p-piller (selv om enkelte hormonspesifikke varianter kan være tryggere), NSAIDs og mange andre. Omfattende lister over legemidler vedlikeholdes på porphyria.org og debrisoquine.org. Bærere må få i seg tilstrekkelig med kalorier (faste er en utløsende faktor), håndtere stress og få opplæring i å gjenkjenne anfall. Akutte anfall behandles med intravenøs glukose eller intravenøs hemin (hematin); sistnevnte er svært effektiv til å nedregulere ALA-syntase og avslutte anfall. Givosiran (Givlaari), en RNA-interferensbasert behandling som retter seg mot ALAS1 (det hastighetsbegrensende enzymet i hemsyntesen), ble godkjent i 2019 og reduserer den årlige anfallsfrekvensen fra 12,5 til 3,2 anfall per år i fase 3-studier, et stort terapeutisk framskritt. For kvinner krever hormonell behandling under graviditet og overgangsalder nøye planlegging.
