Informacje o: condition
Porfiria
Grupa rzadkich chorób genetycznych wynikających z defektów syntezy hemu, prowadzących do gromadzenia się porfiryn i ich prekursorów, objawiających się zaburzeniami neurologicznymi, psychicznymi lub skórnymi.
Ostra przerywana porfiria (AIP, acute intermittent porphyria) to rzadkie dziedziczone autosomalnie dominująco zaburzenie biosyntezy hemu, charakteryzujące się ostrymi napadami neurowisceralnymi wywoływanymi przez określone leki, zmiany hormonalne, głodzenie się, stres lub choroby. Częstość występowania wynosi około 1 na 75 000, choć dokładna częstość jest niepewna ze względu na niedodiagnozowanie. Ostre napady przebiegają z silnym bólem brzucha (często kolkowym), nudnościami, wymiotami, zaparciami, tachykardią, nadciśnieniem oraz objawami neuropsychiatrycznymi, takimi jak splątanie, lęk, depresja i psychoza. Napady mogą prowadzić do groźnych powikłań, w tym niewydolności oddechowej wynikającej z zajęcia układu nerwowo-mięśniowego. Penetracja jest wyjątkowo niska: tylko około 0,5–1% nosicieli wariantów germinalnych genu HMBS rozwija napady kliniczne; w znanych rodzinach z wcześniejszymi przypadkami obserwuje się penetrację na poziomie około 20%. Raz rozpoczęte napady nawracają, a stres, miesiączka, głodzenie się lub leki mogą wywoływać nawroty przez dziesięciolecia. Wielu nosicieli nigdy nie doświadcza napadu i pozostaje bezobjawowych. Chorobę określano jako „mały naśladowca”, ponieważ ostry przebieg może przypominać ostry brzuch, kryzys psychiatryczny, napad padaczkowy lub inne nagłe stany zagrożenia życia.
Gen HMBS koduje syntazę hydroksymetylobilanu (deaminazę porfobilinogenu), trzeci enzym szlaku biosyntezy hemu. Katalizuje ona kondensację czterech cząsteczek porfobilinogenu (PBG) do hydroksymetylobilanu (HMB), kluczowy etap syntezy hemu. Warianty HMBS utraty funkcji powodują zmniejszenie aktywności enzymu, co pozwala na gromadzenie się związków pośrednich, znajdujących się wcześniej w szlaku (kwasu δ-aminolewulinowego, ALA, oraz porfobilinogenu, PBG), które są neurotoksyczne. Podwyższone stężenie ALA i PBG w moczu jest diagnostyczne dla ostrej porfirii. Zidentyfikowano ponad 400 wariantów HMBS, w tym mutacje nonsensowne, missensowne i w miejscach składania, powodujące różny stopień niedoboru enzymu. U nosicieli bezobjawowych (stanowiących większość) poziom enzymu jest wystarczający, by zapobiec napadom, chyba że zadziała czynnik zwiększający zapotrzebowanie na hem (np. leki indukujące enzymy cytochromu P450, prowadzące do wzrostu zapotrzebowania na kofaktor hemowy).
Identyfikacja patogennego wariantu HMBS ma istotne znaczenie dla stylu życia i bezpieczeństwa stosowania leków. Potwierdzeni nosiciele AIP powinni unikać leków porfirynogennych, w tym barbituranów (fenobarbitalu, pentobarbitalu), sulfonamidów, doustnych środków antykoncepcyjnych (choć niektóre podgrupy hormonalne mogą być bezpieczniejsze), NSAID i wielu innych; pełne listy leków są prowadzone na stronach porphyria.org i debrisoquine.org. Nosiciele muszą utrzymywać odpowiednią podaż kalorii (głodzenie się jest czynnikiem wyzwalającym), kontrolować stres i otrzymać edukację w zakresie rozpoznawania napadów. Ostre napady leczy się dożylnym podawaniem glukozy lub dożylnym hemin (hematyną), przy czym ten ostatni jest bardzo skuteczny w hamowaniu syntazy ALA i przerywaniu napadów. Givosiran (Givlaari), terapia interferencją RNA ukierunkowana na ALAS1 (enzym ograniczający tempo syntezy hemu), została zatwierdzona w 2019 roku i w badaniach fazy 3 zmniejsza roczną częstość napadów z 12,5 do 3,2 na rok, co stanowi istotny postęp terapeutyczny. U kobiet planowanie postępowania hormonalnego w ciąży i w okresie menopauzy wymaga starannego przygotowania.
