Over deze condition
Porfyrie
Een groep zeldzame erfelijke aandoeningen die ontstaan door defecten in de hemsynthese, waardoor porfyrines en voorlopers zich ophopen en die zich uiten in neurologische, psychiatrische of huidklachten.
Acute intermitterende porfyrie (AIP) is een zeldzame autosomaal dominante stoornis van de hemebiosynthese, gekenmerkt door acute neuroviscerale aanvallen die worden uitgelokt door bepaalde geneesmiddelen, hormonale veranderingen, vasten, stress of ziekte. De prevalentie bedraagt ongeveer 1 op 75.000, hoewel de exacte prevalentie onzeker is door onderdiagnose. Acute aanvallen gaan gepaard met hevige buikpijn (vaak krampachtig), misselijkheid, braken, obstipatie, tachycardie, hypertensie en neuropsychiatrische klachten zoals verwardheid, angst, depressie en psychose. Aanvallen kunnen zich verergeren tot gevaarlijke complicaties, waaronder ademhalingsinsufficiëntie door betrokkenheid van de neuromusculaire systemen. De penetrantie is opvallend laag: slechts ongeveer 0,5-1% van de dragers van een kiembaan-HMBS-variant krijgt klinische aanvallen; in bekende families met eerdere gevallen wordt een penetrantie van ongeveer 20% waargenomen. Eenmaal begonnen, komen aanvallen terug, waarbij stress, menstruatie, vasten of medicatie de terugkeer kunnen uitlokken gedurende tientallen jaren. Veel dragers krijgen nooit een aanval en blijven asymptomatisch. De ziekte wordt wel de 'kleine imitator' genoemd, omdat een acute presentatie een acuut abdomen, een psychiatrische crisis, een epileptische aanval of andere medische noodsituaties kan nabootsen.
HMBS codeert voor hydroxymethylbilaansynthase (porfobilinogeendeaminase), het derde enzym in de hemebiosynthese. Het katalyseert de condensatie van vier moleculen porfobilinogeen (PBG) tot hydroxymethylbilaan (HMB), een cruciale stap in de hemesynthese. Loss-of-function HMBS-varianten veroorzaken een verminderde enzymactiviteit, waardoor zich upstream tussenproducten ophopen (δ-aminolevulinezuur, ALA, en porfobilinogeen, PBG), die neurotoxisch zijn. Verhoogde ALA- en PBG-waarden in de urine zijn diagnostisch voor acute porfyrie. Meer dan 400 HMBS-varianten zijn geïdentificeerd, waaronder nonsens-, missense- en splice-site-mutaties die uiteenlopende mate van enzymdeficiëntie veroorzaken. Bij asymptomatische dragers (de meerderheid) zijn de enzymniveaus voldoende om een aanval te voorkomen, tenzij er een trigger is die de hemebehoefte verhoogt (bijvoorbeeld geneesmiddelen die cytochroom-P450-enzymen induceren, wat leidt tot een grotere vraag naar de hemecofactor).
Het vaststellen van een pathogene HMBS-variant heeft grote gevolgen voor leefstijl en medicatieveiligheid. Bevestigde AIP-dragers moeten 'porfyrinogene' geneesmiddelen vermijden, waaronder barbituraten (fenobarbital, pentobarbital), sulfonamiden, orale anticonceptiva (hoewel bepaalde hormoonspecifieke subgroepen veiliger kunnen zijn), NSAID's en vele andere; uitgebreide geneesmiddellijsten worden bijgehouden op porphyria.org en debrisoquine.org. Als u drager bent, dient u voldoende calorieën binnen te krijgen (vasten is een trigger), stress te beheersen en voorlichting te krijgen over het herkennen van aanvallen. Acute aanvallen worden behandeld met IV-dextrose of IV-hemine (hematine), waarbij het laatste zeer effectief is in het verlagen van de activiteit van ALA-synthase en het beëindigen van aanvallen. Givosiran (Givlaari), een RNA-interferentietherapie die gericht is op ALAS1 (het snelheidsbepalende enzym van de hemesynthese), werd in 2019 goedgekeurd en verlaagt in fase-3-studies het jaarlijkse aantal aanvallen van 12,5 naar 3,2 per jaar, een belangrijke therapeutische vooruitgang. Voor vrouwen vereist de hormonale behandeling tijdens zwangerschap en menopauze zorgvuldige planning.
