Despre acest condition
Porfirie
Un grup de tulburări genetice rare, cauzate de defecte în sinteza hemului, care duc la acumularea de porfirine și precursori și se manifestă prin simptome neurologice, psihiatrice sau cutanate.
Porfiria acută intermitentă (AIP) este o tulburare rară, autozomal dominantă, a biosintezei hemului, caracterizată prin crize neurovisceral acute declanșate de anumite medicamente, modificări hormonale, post, stres sau boli. Prevalența este de aproximativ 1 la 75.000, dar prevalența exactă este incertă din cauza subdiagnosticării. Crizele acute includ dureri abdominale intense (adesea colicative), greață, vărsături, constipație, tahicardie, hipertensiune și simptome neuropsihiatrice, inclusiv confuzie, anxietate, depresie și psihoză. Crizele pot evolua spre complicații periculoase, inclusiv insuficiență respiratorie prin afectarea neuromusculară.
Penetranța este remarcabil de scăzută: doar aproximativ 0,5-1% dintre purtătorii variantelor germinale ale genei HMBS dezvoltă crize clinice; în familiile cunoscute cu cazuri anterioare se observă o penetranță de aproximativ 20%. Odată declanșate, crizele se pot repeta, stresul, menstruația, postul sau medicamentele putând provoca recidive timp de decenii. Mulți purtători nu dezvoltă niciodată o criză și rămân asimptomatici. Boala a fost descrisă drept „micul imitator”, deoarece debutul acut poate imita un abdomen acut, o criză psihiatrică, o convulsie sau alte urgențe medicale.
Gena HMBS codifică hidroximetilbilan sintaza (porfobilinogen dezaminaza), a treia enzimă din calea biosintezei hemului. Aceasta catalizează condensarea a patru molecule de porfobilinogen (PBG) în hidroximetilbilan (HMB), un pas esențial în sinteza hemului. Variantele HMBS cu pierdere de funcție determină reducerea activității enzimatice, ceea ce permite acumularea intermediarilor din amonte ai căii, acidul δ-aminolevulinic (ALA) și porfobilinogenul (PBG), care sunt neurotoxici. Niveluri crescute de ALA și PBG în urină sunt diagnostice pentru porfiriile acute. Au fost identificate peste 400 de variante HMBS, inclusiv mutații nonsens, missense și de tip splicing, care provoacă grade variabile de deficit enzimatic. La purtătorii asimptomatici (majoritatea), nivelurile enzimei sunt suficiente pentru a preveni criza, cu excepția cazului în care sunt declanșați de factori care cresc cererea de hem (de exemplu, medicamente care induc enzimele citocrom P450, ducând la creșterea cererii de cofactor hem).
Identificarea unei variante patogene HMBS are implicații majore pentru stilul de viață și siguranța medicamentației. Purtătorii confirmați ai AIP trebuie să evite medicamentele „porfirinogene”, inclusiv barbituricele (fenobarbital, pentobarbital), sulfonamidele, contraceptivele orale (deși anumite subgrupe, specifice hormonului, pot fi mai sigure), AINS și multe altele; listele complete de medicamente sunt întreținute la porphyria.org și debrisoquine.org. Purtătorii trebuie să mențină un aport caloric adecvat (postul este un factor declanșator), să gestioneze stresul și să primească educație pentru recunoașterea crizelor. Crizele acute se tratează cu dextroză administrată intravenos sau cu hemină (hematină) administrată intravenos, aceasta din urmă fiind foarte eficientă în reducerea sintezei ALA sintazei și în oprirea crizelor. Givosiran (Givlaari), o terapie de interferență ARN care vizează ALAS1 (enzima limitantă a vitezei de sinteză a hemului), a fost aprobat în 2019 și reduce frecvența anualizată a crizelor de la 12,5 la 3,2 crize pe an în studiile de faza 3, reprezentând un progres terapeutic major. Pentru femei, gestionarea hormonală în timpul sarcinii și al menopauzei necesită o planificare atentă.
