Om denne condition
Porfyri
En gruppe sjældne arvelige sygdomme, der skyldes defekter i hæmsyntesen, hvilket fører til ophobning af porfyriner og forstadier, og som viser sig med neurologiske, psykiske eller hudsymptomer.
Akut intermitterende porfyri (AIP) er en sjælden autosomal dominant lidelse i hæmbiosyntesen, kendetegnet ved akutte neurovisceral anfald, der udløses af bestemte lægemidler, hormonelle ændringer, faste, stress eller sygdom. Forekomsten er cirka 1 ud af 75.000, men den nøjagtige forekomst er usikker på grund af underdiagnosticering. Akutte anfald viser sig med kraftige mavesmerter (ofte krampagtige), kvalme, opkastning, forstoppelse, takykardi, hypertension og neuropsykiatriske symptomer, herunder forvirring, angst, depression og psykose. Anfald kan udvikle sig til farlige komplikationer, herunder respirationssvigt som følge af neuromuskulær involvering. Penetransen er bemærkelsesværdigt lav: kun cirka 0,5-1 % af bærere af en HMBS-kimlinjevariant udvikler kliniske anfald, mens der i kendte familier med tidligere tilfælde ses en penetrans på cirka 20 %. Når først et anfald er indtruffet, har det tendens til at vende tilbage, idet stress, menstruation, faste eller medicin kan udløse gentagelser i årtier. Mange bærere udvikler aldrig et anfald og forbliver asymptomatiske. Sygdommen er blevet beskrevet som 'den lille imitator', fordi det akutte forløb kan ligne en akut abdomen, en psykiatrisk krise, et krampeanfald eller andre medicinske nødsituationer.
HMBS koder for hydroxymethylbilan-syntase (porphobilinogen-deaminase), det tredje enzym i hæmbiosyntesevejen. Det katalyserer kondensationen af fire molekyler porphobilinogen (PBG) til hydroxymethylbilan (HMB), et afgørende trin i hæmsyntesen. Varianter i HMBS med tab af funktion medfører nedsat enzymaktivitet, hvilket tillader ophobning af tidligere mellemprodukter i vejen (δ-aminolævulinsyre, ALA, og porphobilinogen, PBG), som er neurotoksiske. Forhøjet ALA og PBG i urinen er diagnostisk for akut porfyri. Mere end 400 HMBS-varianter er identificeret, herunder nonsense-, missense- og splejsningsmutationer, som forårsager varierende grader af enzymmangel. Hos asymptomatiske bærere (flertallet) er enzymniveauerne tilstrækkelige til at forhindre anfald, medmindre de udløses af faktorer, der øger behovet for hæm (fx lægemidler, der inducerer cytochrom P450-enzymer og dermed øger behovet for hæm som kofaktor).
Identifikation af en patogen HMBS-variant har store konsekvenser for livsstil og medicinsikkerhed. Bekræftede AIP-bærere bør undgå 'porfyrinogene' lægemidler, herunder barbiturater (fenobarbital, pentobarbital), sulfonamider, orale præventiva (selvom visse hormonspecifikke undergrupper kan være mere sikre), NSAID og mange andre; omfattende lægemiddellister vedligeholdes på porphyria.org og debrisoquine.org. Bærere skal sikre tilstrækkeligt kalorieindtag (faste er en udløsende faktor), håndtere stress og modtage undervisning i genkendelse af anfald. Akutte anfald behandles med intravenøs glukose eller intravenøst hæmin (hematin), hvor sidstnævnte er meget effektivt til at nedregulere ALA-syntase og afbryde anfald. Givosiran (Givlaari), en RNA-interferensbehandling, der er rettet mod ALAS1 (det hastighedsbegrænsende enzym i hæmsyntesen), blev godkendt i 2019 og reducerer det årlige antal anfald fra 12,5 til 3,2 anfald pr. år i fase 3-forsøg, hvilket er et betydeligt terapeutisk fremskridt. For kvinder kræver hormonbehandling under graviditet og overgangsalder omhyggelig planlægning.
