Σχετικά με: condition
Πορφυρία
Ομάδα σπάνιων γενετικών διαταραχών που οφείλονται σε ελαττώματα στη σύνθεση της αιμίνης, προκαλώντας συσσώρευση πορφυρινών και πρόδρομων ουσιών και εκδηλώνονται με νευρολογικά, ψυχιατρικά ή δερματικά συμπτώματα.
Η οξεία διαλείπουσα πορφυρία (AIP) είναι μια σπάνια αυτοσωμική επικρατής διαταραχή της βιοσύνθεσης της αίμης, που χαρακτηρίζεται από οξείες νευροσπλαγχνικές κρίσεις που προκαλούνται από συγκεκριμένα φάρμακα, ορμονικές μεταβολές, νηστεία, stress ή ασθένεια. Η επίπτωση είναι περίπου 1 στα 75.000, αν και η ακριβής επίπτωση είναι αβέβαιη λόγω της υποδιάγνωσης. Οι οξείες κρίσεις εμφανίζονται με έντονο κοιλιακό άλγος (συχνά κολικοειδή), ναυτία, έμετο, δυσκοιλιότητα, ταχυκαρδία, υπέρταση και νευροψυχιατρικά συμπτώματα, όπως σύγχυση, άγχος, κατάθλιψη και ψύχωση. Οι κρίσεις μπορεί να εξελιχθούν σε επικίνδυνες επιπλοκές, όπως αναπνευστική ανεπάρκεια λόγω εμπλοκής των νευρομυϊκών δομών. Η διεισδυτικότητα είναι εξαιρετικά χαμηλή: μόνο περίπου 0,5-1% των φορέων γερμινικών παραλλαγών του HMBS εμφανίζει κλινικές κρίσεις· σε γνωστές οικογένειες με προηγούμενα κρούσματα παρατηρείται διεισδυτικότητα περίπου 20%. Όταν μια κρίση έχει εκδηλωθεί, οι κρίσεις επανέρχονται, με stress, εμμηνορρυσία, νηστεία ή φάρμακα να προκαλούν υποτροπή για δεκαετίες. Πολλοί φορείς δεν εμφανίζουν ποτέ κρίση και παραμένουν ασymptomatic. Η νόσος έχει περιγραφεί ως «ο μικρός μιμητής», επειδή η οξεία εκδήλωσή της μπορεί να μοιάζει με οξεία κοιλία, ψυχιατρική κρίση, σπασμό ή άλλη ιατρική επείγουσα κατάσταση.
Το HMBS κωδικοποιεί την υδροξυμεθυλοβιλάνη συνθάση (πορφοβιλινογόνο δεαμινάση), το τρίτο ένζυμο της οδού βιοσύνθεσης της αίμης. Καταλύει τη συμπύκνωση τεσσάρων μορίων πορφοβιλινογόνου (PBG) σε υδροξυμεθυλοβιλάνη (HMB), ένα κρίσιμο βήμα στη σύνθεση της αίμης. Οι παραλλαγές του HMBS με απώλεια λειτουργίας προκαλούν μειωμένη ενζυμική δραστηριότητα, επιτρέποντας τη συσσώρευση ενδιάμεσων προϊόντων των προηγούμενων σταδίων της οδού (δ-αμινολευλινικό οξύ, ALA, και πορφοβιλινογόνο, PBG), τα οποία είναι νευροτοξικά. Τα αυξημένα επίπεδα ALA και PBG στα ούρα είναι διαγνωστικά για οξεία πορφυρία. Έχουν εντοπιστεί περισσότερες από 400 παραλλαγές του HMBS, συμπεριλαμβανομένων παραλλαγών ανοησίας, μισσένσης και σημείων ματίσματος, που προκαλούν διαφορετικού βαθμού ενζυμική ανεπάρκεια. Στους ασυμπτωματικούς φορείς (την πλειονότητα), τα επίπεδα του ενζύμου είναι επαρκή για την πρόληψη κρίσης, εκτός αν προκληθεί από παράγοντες που αυξάνουν τη ζήτηση αίμης (π.χ. φάρμακα που επάγουν τα ένζυμα του κυτοχρώματος P450, με αποτέλεσμα αυξημένη ζήτηση του συμπαράγοντα αίμης).
Ο εντοπισμός παθογόνου παραλλαγής του HMBS έχει σημαντικές επιπτώσεις για τον τρόπο ζωής και την ασφάλεια της φαρμακευτικής αγωγής. Οι επιβεβαιωμένοι φορείς AIP πρέπει να αποφεύγουν τα «πορφυρογόνα» φάρμακα, όπως τα βαρβιτουρικά (φαινοβαρβιτάλη, πεντοβαρβιτάλη), τις σουλφοναμίδες, τα perorales αντισυλληπτικά (αν και ορισμένα υποσύνολα ορμονών ενδέχεται να είναι ασφαλέστερα), τα ΜΣΑΦ και πολλά άλλα· πλήρεις καταλόγοι φαρμάκων διατηρούνται στα porphyria.org και debrisoquine.org. Οι φορείς πρέπει να διατηρούν επαρκή ενεργειακή πρόσληψη (η νηστεία είναι παράγοντας πρόκλησης), να διαχειρίζονται το stress και να λαμβάνουν εκπαίδευση για την αναγνώριση των κρίσεων. Οι οξείες κρίσεις αντιμετωπίζονται με ενδοφλέβια δεξτρόζη ή ενδοφλέβια αιμίνη (hematin), με τη δεύτερη να είναι εξαιρετικά αποτελεσματική στην καταστολή της συνθάσης του ALA και στον τερματισμό των κρίσεων. Η γκιβοσιράνη (Givlaari), ένα θεραπευτικό μόριο RNA interference που στοχεύει το ALAS1 (το ένζυμο που καθορίζει το ρυθμό της σύνθεσης της αίμης), εγκρίθηκε το 2019 και μειώνει τη ετήσια συχνότητα κρίσεων από 12,5 σε 3,2 κρίσεις ανά έτος σε κλινικές δοκιμές φάσης 3, κάτι που αποτελεί σημαντική θεραπευτική πρόοδο. Για τις γυναίκες, η ορμονική διαχείριση κατά την εγκυμοσύνη και την εμμηνόπαυση απαιτεί προσεκτικό σχεδιασμό.
