Ga naar de inhoud
Bespaar 10% met Halloween op uw volledige genoomanalyse

Aandoeningenrapport · Metabolisme

Ziekte van Fabry

Whole genome sequencing identificeert alle GLA-varianten (inclusief de varianten van onzekere betekenis, die de diagnostische uitdaging bij de ziekte van Fabry vormen), en levert het volledige genotype om de start van enzymvervangingstherapie te begeleiden.

Een aandoeningenrapport zoekt naar zeldzame varianten waarvan bekend is dat ze de aandoeningen veroorzaken die het omvat.

Inbegrepen bij elk testpakket

Vanaf $ 449Gratis verzending · Resultaten binnen 6–8 weken

Mijn Genome Test bestellen

Over deze condition

Een erfelijke lysosomale stapelingsziekte veroorzaakt door varianten in het GLA-gen, waarbij een vetachtige stof (Gb3) zich in de cellen van het lichaam ophoopt. Ze kan pijn, nierziekte, hartproblemen en een beroerte veroorzaken en treft zowel mannen als vrouwen.

De ziekte van Fabry (ziekte van Anderson-Fabry) is een X-gebonden lysosomale stapelingsziekte die wordt veroorzaakt door pathogene varianten in het GLA-gen op chromosoom Xq22.1. Dit gen codeert voor alfa-galactosidase A (alfa-Gal A). Een tekort aan alfa-Gal A leidt tot een progressieve ophoping van globotriaosylceramide (Gb3) en de gedeacyleerde vorm daarvan, lyso-Gb3, in endotheelcellen en gladde spiercellen van bloedvaten, tubulicellen van de nier, hartspiercellen, neuronen in de dorsale wortelganglia en andere celtypen. De ziekte van Fabry is een van de meest voorkomende lysosomale stapelingsziekten. De klassieke vorm (bij hemizygote mannen) wordt geschat op 1 op 40.000 tot 60.000, al suggereren onderzoeken naar neonatale screening dat de werkelijke prevalentie (inclusief atypische vormen met late start) aanzienlijk hoger ligt.

De klassieke (ernstige) ziekte van Fabry bij hemizygote mannen begint in de kindertijd met aanvallen van acroparesthesieën (neuropathische pijnaanvallen in de ledematen, uitgelokt door koorts, inspanning of temperatuurverandering), hitte-intolerantie, angiokeratomen (kleine rode huidletsels), hypohidrose (verminderd zweten) en cornea verticillata, zichtbaar bij onderzoek met de spleetlamp. In de loop van de tijd stapelen zich schade aan meerdere organen op: een progressieve nefropathie leidt meestal in de vierde of vijfde decade tot terminaal nierfalen; linkerkamerhypertrofie en cardiomyopathie ontwikkelen zich vrijwel bij alle patiënten; en cerebrovasculaire ziekte veroorzaakt een beroerte op een gemiddelde leeftijd van 37 jaar. Heterozygote vrouwen vertonen een wisselend beeld: sommigen zijn nagenoeg asymptomatische dragers, terwijl anderen klachten ontwikkelen die vergelijkbaar zijn in ernst met die van hemizygote mannen, vooral met betrekking tot hart- en zenuwstelselbetrokkenheid.

Enzymvervangingstherapie (ERT) met agalsidase alfa (Replagal) of agalsidase beta (Fabrazyme) is sinds 2001-2003 beschikbaar en vertraagt de ziekteprogressie aanzienlijk, vooral wanneer de behandeling wordt gestart voordat onomkeerbare orgaanfibrose optreedt. Migalastat (Galafold), een oraal farmacologisch chaperon, is een alternatief voor patiënten met geschikte GLA-varianten; dit betreft ongeveer 35-50% van alle pathogene GLA-varianten. Het belang van een moleculaire diagnose ligt in het bewijs dat ERT het meeste voordeel biedt wanneer de behandeling vroeg start; patiënten die pas met therapie beginnen nadat er aanzienlijke nier- of hartfibrose is ontstaan, reageren minder goed op de behandeling. Ondanks dit bedraagt de gemiddelde diagnosevertraging nog steeds 13 tot 16 jaar; de meeste patiënten hebben meer dan een decennium klachten voordat de juiste diagnose wordt gesteld.

Laat ontstane hart- en niervarianten van Fabry (in het bijzonder p.Asn215Ser bij mannen) veroorzaken betrokkenheid van een geïsoleerd orgaan zonder de klassieke kenmerken uit de kindertijd, en worden vaak gemist. GLA-varianten van onzekere betekenis vereisen een zorgvuldige functionele beoordeling.

De aandoening die we analyseren

X-gebonden recessief

Fabry-ziekte (FD) is een progressieve, erfelijke, multisystemische lysosomale stapelingsziekte, gekenmerkt door specifieke neurologische, huid-, nier-, cardiovasculaire, cochleovestibulaire en cerebrovasculaire verschijnselen.

Wat een diagnose verandert

Enzymvervangingstherapie (agalsidase alfa of agalsidase beta); migalastat (Galafold) bij voor deze behandeling geschikte GLA-varianten; pijnbehandeling (carbamazepine, gabapentine); nefroprotectie met ACE-remmers of ARB's; behandeling van hartritmestoornissen met cardiale apparaten

Geanalyseerde genen

Ook bekend als

Alpha-galactosidase A deficiency; Anderson-Fabry disease; angiokeratoma corporis diffusum; diffuse angiokeratoma; Fabry's disease; FD

MONDO:0010526OMIM 301500Orphanet 324MedGen 8083

Waarom volledige genoomsequencing

Standaard enzymtesten bij vrouwen geven door scheve X-inactivatie normale of grensoverschrijdende uitslagen, waardoor genotypering van GLA via moleculair onderzoek essentieel is. Zeldzame GLA-varianten buiten de standaard hotspotpanels vereisen volledige sequencing van het gen.

Enzymtesten op alfa-Gal A zijn onbetrouwbaar bij heterozygote vrouwen; moleculaire diagnostiek is de gouden standaard

Bij hemizygote mannen is de activiteit van het enzym alfa-galactosidase A in leukocyten een betrouwbare diagnostische marker: de activiteit is sterk verlaagd (<1% van normaal bij de klassieke ziekte van Fabry). Bij heterozygote vrouwen leidt scheefheid in X-inactivatie echter tot een brede spreiding van enzymactiviteiten, van bijna normaal tot sterk verlaagd, waardoor enzymtesten voor de diagnose bij vrouwen onbetrouwbaar zijn. Een vrouw met een pathogene GLA-variant bij wie het X-chromosoom met de variant grotendeels is uitgeschakeld door X-inactivatie, kan een enzymactiviteit binnen het normale referentiebereik hebben en daardoor ten onrechte van de diagnose worden uitgesloten. Moleculaire GLA-genotypering is in vrouwen de definitieve diagnostische benadering, en whole genome sequencing levert een volledige GLA-sequentieanalyse voor alle typen varianten.

Of een variant geschikt is voor migalastat bepaalt of een patiënt de orale therapie kan gebruiken, en vereist een nauwkeurige identificatie van de variant

Migalastat is een oraal farmacologisch chaperon dat bepaalde mutante conformaties van alfa-Gal A stabiliseert, waardoor het eiwit correct kan vouwen en naar het lysosoom kan worden getransporteerd. Migalastat is alleen goedgekeurd voor GLA-varianten die in regelgevende databases als 'geschikt' (amenable) zijn geclassificeerd; dit wordt bepaald met functionele in-vitrotesten. Ongeveer 35-50% van de pathogene GLA-varianten is geschikt. Deze classificatie geldt voor de individuele variant: dezelfde variant moet in de migalastatdatabase staan. Voor een patiënt om in aanmerking te komen voor migalastattherapie in plaats van intraveneuze ERT, moet de exacte GLA-variant nauwkeurig worden vastgesteld. Een rapport op variantniveau op basis van volledige GLA-sequencing maakt dit mogelijk; een enzymtest zonder identificatie van de variant kan dat niet.

Andere conditions in de categorie metabolisme

Alle voorwaarden →

Eén test. Een leven lang antwoorden.

Eén kit, bij u thuisbezorgd. Uw volledige genoom gesequencet volgens de klinische standaard die wordt gebruikt voor diagnostische beslissingen. Binnen 6–8 weken ontvangt u in uw Genome Manager rapporten die geschikt zijn voor gebruik door uw arts — permanent beschikbaar en bijgewerkt naarmate de wetenschap vordert.

Vanaf $ 449

Gratis verzending · Resultaten binnen 6–8 weken

Mijn Genome Test bestellen