Ga naar de inhoud
Gebruik uw HSA- of FSA-tegoed

Aandoeningenrapport · Metabolisme

Ziekte van Pompe

Whole genome sequencing leest het volledige GAA-gen en identificeert alle soorten varianten, inclusief het veelvoorkomende intronische pseudodeficiëntieallel dat de interpretatie van enzymtests bij dragerschapsonderzoek en neonatale screening op de ziekte van Pompe kan verstoren.

Een aandoeningenrapport zoekt naar zeldzame varianten waarvan bekend is dat ze de aandoeningen veroorzaken die het omvat.

Inbegrepen bij elk testpakket

Vanaf $ 449Gratis verzending · Resultaten binnen 6–8 weken

Mijn Genome Test bestellen

Over deze condition

Een erfelijke lysosomale opslagziekte veroorzaakt door varianten in het GAA-gen, waarbij glycogeen zich in de spieren opstapelt. De ziekte varieert van een ernstige vorm bij zuigelingen, die het hart aantast, tot een latere vorm met progressieve spier- en ademhalingszwakte.

De ziekte van Pompe (glycogenose type II, GSDII, zure maltase-deficiëntie) is een autosomaal recessieve lysosomale stapelingsziekte, veroorzaakt door pathogene varianten in GAA (zure alfa-glucosidase) op chromosoom 17q25.3. GAA codeert voor het enzym dat verantwoordelijk is voor de afbraak van glycogeen in de lysosomen. Een tekort hieraan leidt tot een progressieve opstapeling van glycogeen in spiercellen, wat resulteert in zwakte van de skeletspieren, ademhalingsinsufficiëntie en betrokkenheid van het hart. De ziekte van Pompe toont zich als een klinisch spectrum, variërend van de klassieke infantiele vorm (IOPD), gekenmerkt door snel progressieve hypertrofische cardiomyopathie, ernstige hypotonie en ademhalingsinsufficiëntie in de eerste maanden van het leven, tot de late-onsetvorm (LOPD). Deze laatste begint van de vroege kindertijd tot het achtste decennium, met progressieve zwakte van de proximale spieren en ademhalingsinsufficiëntie zonder hartbetrokkenheid.

De moleculaire genetica van de ziekte van Pompe is complex. Meer dan 900 GAA-varianten zijn beschreven. De meest voorkomende ziekteveroorzakende variant bij personen van Europese afkomst is c.-32-13T>G (IVS1), een lekkende splice-sitevariant die ongeveer 10-20% normale GAA-mRNA-productie mogelijk maakt en geassocieerd is met late-onsetziekte. De meest voorkomende pathogene variant bij patiënten van Afrikaanse afkomst is p.Arg854X. Een belangrijke moleculaire complexiteit is het GAA-pseudodeficiëntieallel (c.1726G>A; p.Gly576Ser en c.2065G>A; p.Glu689Lys, meestal in cis, vormend het haplotype c.[1726G>A;2065G>A]). Dit allel verlaagt de GAA-enzymactiviteit in biochemische testen zonder ziekte te veroorzaken. Het pseudodeficiëntieallel verstoort neonatale screeningprogramma's en draagstertesten en leidt tot fout-positieve resultaten die moleculaire bevestiging vereisen.

Alglucosidase alfa (Myozyme/Lumizyme) is sinds 2006 de standaard enzymvervangingstherapie (ERT) voor de ziekte van Pompe en vertraagt de progressie aanzienlijk, met name bij LOPD-patiënten die worden behandeld voordat onomkeerbaar spierverlies optreedt. In 2022 kreeg cipaglucosidase alfa (Pombiliti) in combinatie met miglustat (een farmacologische chaperon) FDA-goedkeuring; in de PROPEL-studie bleek het superieur aan standaard alglucosidase alfa bij LOPD. Gentherapie met AAV-vectoren wordt in klinische studies onderzocht. Het venster van maximaal behandelvoordeel bij LOPD ligt vroeg in het ziekteverloop, vóórdat fibrose van het diafragma en de heupgordelspieren ontstaat. Vroege moleculaire diagnose is daarom cruciaal.

Klassieke infantiele Pompe en late-onset Pompe verschillen fenotypisch duidelijk. De IVS1-variant (c.-32-13T>G) staat enige resterende GAA-expressie toe en is sterk geassocieerd met late-onsetziekte. Samengestelde heterozygoten voor IVS1 plus een nulallel hebben variabele, doorgaans late-onsetpresentaties.

De aandoening die we analyseren

Pompe-ziekte (glycogeenstapelingsziekte type II)

Autosomaal recessief

Glycogeenstapelingsziekte door een tekort aan zure maltase (acid maltase deficiency, AMD) is een autosomaal recessief kenmerk dat leidt tot een metabole myopathie die naast skeletspieren ook de hart- en ademhalingsspieren en andere weefsels aantast. AMD omvat een breed spectrum aan klinische verschijningsvormen, veroorzaakt door een ophoping van glycogeen in lysosomen: glycogeenstapelingsziekte door een tekort aan zure maltase met een beginsel in de zuigelingenperiode, een niet-klassiek beginsel in de zuigelingenperiode en een beginsel op volwassen leeftijd. Vormen met een vroeg begin zijn ernstiger en vaak dodelijk.

Wat een diagnose verandert

Enzymvervangingstherapie (alglucosidase alfa; cipaglucosidase alfa + miglustat, superieur bij late-onsetziekte); ademhalingsondersteuning (BiPAP/CPAP/beademing); fysiotherapie; gentherapie in klinische studies

Geanalyseerde genen

Ook bekend als

acid maltase deficiency; acid maltase deficiency disease; Aglucosidase alfa; Alpha-1,4-glucosidase acid deficiency; deficiency of alpha-glucosidase; deficiency of lysosomal alpha-glucosidase; GAA glycogen storage disease; generalised glycogenosis; glycogen storage disease caused by mutation in GAA; glycogen storage disease type 2; glycogen storage disease type II; glycogenosis due to acid maltase deficiency; glycogenosis type 2; glycogenosis type II; GSD due to acid maltase deficiency; GSD II; GSD type 2; GSD type II; GSD2; Pompe Disease

Bevat 2 gerelateerde subtypen ↓
  • glycogen storage disease due to acid maltase deficiency, infantile onset
  • glycogen storage disease due to acid maltase deficiency, late-onset
MONDO:0009290Orphanet 365MedGen 5340

Waarom volledige genoomsequencing

Het GAA-pseudodeficiëntieallel veroorzaakt fout-positieve resultaten bij enzymtesten en neonatale screenings. Alleen moleculaire genotypering kan de echte ziekte van Pompe onderscheiden van pseudodeficiëntie, en het volledige GAA-genotype bepaalt welk ERT-protocol optimaal is.

Pseudodeficiëntieallelen veroorzaken fout-positieve Pompe-screeningsresultaten die alleen moleculair onderzoek kan oplossen

Neonatale screeningprogramma's die een lage zure alfa-glucosidase (GAA)-enzymactiviteit in droge bloedvlekken detecteren, leveren fout-positieve resultaten op bij zuigelingen die één of twee GAA-pseudodeficiëntieallelen dragen. Deze allelen verlagen de enzymactiviteit in de test zonder ziekte te veroorzaken. Het pseudodeficiëntieallel (c.[1726G>A;2065G>A]) komt voor bij ongeveer 3-4% van de algemene bevolking en is vooral vaak bij personen van Aziatische afkomst. Om een echte pasgeborene met de ziekte van Pompe te onderscheiden van een pasgeborene met een positief pseudodeficiëntieresultaat, is moleculaire GAA-genotypering nodig. Whole genome sequencing identificeert alle GAA-varianten, inclusief het pseudodeficiëntiehaplotype. Zo worden onduidelijke screeningsresultaten opgehelderd en voorkomt men zowel overbehandeling van dragers van pseudodeficiëntie als onderbehandeling van echte gevallen van de ziekte van Pompe.

De combinatie van cipaglucosidase alfa en miglustat heeft variantspecifieke responskenmerken

Cipaglucosidase alfa (Pombiliti) is een recombinant GAA van de nieuwe generatie, met verbeterde opname via de mannose-6-fosfaatreceptor en een betere spierdistributie vergeleken met standaard alglucosidase alfa. Co-toediening van miglustat stabiliseert het enzym tijdens de doorstroming van het bloed. Klinische studiegegevens van PROPEL toonden over het geheel superioriteit ten opzichte van standaard ERT, met het grootste voordeel bij patiënten die nog niet eerder ERT kregen en bij patiënten met hogere titers van anti-geneesmiddelantilichamen. Het GAA-genotype, met name of een patiënt residuele GAA-mRNA-productie heeft (zoals samengestelde heterozygoten van IVS1/nul), beïnvloedt het risico op de ontwikkeling van anti-geneesmiddelantilichamen. Dit is een belangrijke bepalende factor voor de respons op ERT. Volledige GAA-karakterisering helpt bij het voorspellen van dit immuunrisico.

Andere conditions in de categorie metabolisme

Alle voorwaarden →

Eén test. Een leven lang antwoorden.

Eén kit, bij u thuisbezorgd. Uw volledige genoom gesequencet volgens de klinische standaard die wordt gebruikt voor diagnostische beslissingen. Binnen 6–8 weken ontvangt u in uw Genome Manager rapporten die geschikt zijn voor gebruik door uw arts — permanent beschikbaar en bijgewerkt naarmate de wetenschap vordert.

Vanaf $ 449

Gratis verzending · Resultaten binnen 6–8 weken

Mijn Genome Test bestellen