Informacje o: condition
Fenyloketonuria (PKU)
Dziedziczna choroba metaboliczna wywołana wariantami w genie PAH, w której organizm nie jest w stanie rozłożyć aminokwasu fenyloalaniny. Bez specjalnej diety od okresu niemowlęcego fenyloalanina gromadzi się i uszkadza mózg.
Fenyloketonuria (PKU) to autosomalnie recesywna choroba metabolizmu fenyloalaniny, spowodowana mutacjami w genie PAH, który koduje hydroksylazę fenyloalaninową, enzym przekształcający fenyloalaninę w tyrozynę. Warianty PAH o utracie funkcji upośledzają tę kluczową przemianę aminokwasów, prowadząc do gromadzenia się fenyloalaniny do poziomów toksycznych oraz do niedoboru tyrozyny. Nieleczona PKU powoduje ciężką niepełnosprawność intelektualną, zaburzenia zachowania, regresję neurologiczną, egzemę, jasne zabarwienie skóry oraz charakterystyczny stęchły lub mysi zapach ciała. Wczesne leczenie dietą ograniczoną w fenyloalaninę, stosowaną przez całe życie, zapobiega jednak wszystkim tym objawom; osoby leczone rozwijają się prawidłowo intelektualnie i mają normalną długość życia.
PKU dotyczy około 1 na 10 000 do 1 na 15 000 osób w populacjach europejskich, z wyższą częstością w niektórych populacjach azjatyckich i bliskowschodnich. Scatalogowano ponad 1100 wariantów PAH, co wskazuje na dużą heterogenność genetyczną. PKU jest wykrywana w ramach powszechnych badań przesiewowych noworodków we wszystkich 50 stanach USA od lat 60. XX wieku (1960), co stanowi jeden z najwcześniejszych sukcesów w zapobieganiu chorobom genetycznym. Co istotne, około 25–50% pacjentów z PKU ma warianty PAH warunkujące wrażliwość na BH4 (tetrahydrobiopterynę); osoby te mogą odpowiadać na sapropterynę (Kuvan), syntetyczny kofaktor BH4, który zwiększa resztkową aktywność enzymu PAH i może umożliwić znacznie mniej restrykcyjną dietę. Korelacja genotypowo-fenotypowa jest silna: określone klasy wariantów (zwłaszcza mutacje missense zachowujące resztkową aktywność) reagują na BH4, podczas gdy warianty null i mutacje przesunięcia ramki odczytu nie reagują.
Wariant PAH wykryty po urodzeniu w ramach badań przesiewowych noworodków wymaga natychmiastowego wprowadzenia diety ograniczającej fenyloalaninę; zapobiega to całkowicie niepełnosprawności intelektualnej i objawom neurologicznym. Korelacja genotypowo-fenotypowa bezpośrednio wpływa na postępowanie: warianty odpowiadające na BH4 mogą kwalifikować pacjentów do terapii sapropteryną, potencjalnie umożliwiając mniej restrykcyjną dietę i lepszą jakość życia w porównaniu z dożywotnią, ścisłą restrykcją fenyloalaniny. Wczesne leczenie ma najwyższe znaczenie; nawet krótkotrwały podwyższony poziom fenyloalaniny w okresie noworodkowym może powodować trwałe uszkodzenie poznawcze. Diagnoza genetyczna umożliwia badania nosicielstwa u członków rodziny oraz poradnictwo prekoncepcyjne dla osób chorych planujących ciążę (PKU u matki wymaga ścisłej kontroli diety w czasie ciąży, aby zapobiec uszkodzeniu płodu).
Około 25–50% pacjentów z PKU ma warianty PAH odpowiadające na BH4, które reagują na terapię sapropteryną, co potencjalnie umożliwia mniej restrykcyjną dietę i lepszą jakość życia.
