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신체가 아미노산인 티로신을 효과적으로 분해하지 못해 혈액과 조직에 티로신과 그 대사산물이 축적되며, 간, 신장 및 신경계 문제를 일으킬 수 있는 유전질환입니다.
티로신혈증 1형(HT1)은 티로신 분해 경로의 마지막 효소인 푸마릴아세토아세테이트 가수분해효소(FAH, 15번 염색체 q25.1)가 결핍되어 발생하는 상염색체 열성 질환입니다. FAH가 결핍되면 푸마릴아세토아세테이트와 말레일아세토아세테이트가 축적되는데, 이들은 간세포와 신세뇨관 세포를 직접 손상시키는 알킬화제입니다. HT1은 세 가지 티로신혈증 중 가장 심각한 형태이며, 전 세계적으로 출생 10만 명당 약 1명에게 발생합니다. 퀘벡(1만 6,500명당 1명)과 스칸디나비아에서는 유병률이 더 높습니다.
니티시논이 도입되기 전에는 HT1이 영아기의 급성 간부전(대개 생후 1년 안에 사망), 점진적인 간경변을 동반한 만성 간질환, 신장 파코니 증후군, 심한 신경병증성 통증을 동반한 포르피린증 유사 신경 발작, 그리고 2세까지 생존한 환자의 약 37%에서 발생한 간세포암(HCC)으로 나타났습니다. 간 이식이 유일한 근본적 치료법이었으나, 이식에도 상당한 이환율과 사망률이 따랐습니다.
2002년 승인된 니티시논(NTBC, Orfadin)은 티로신 경로에서 FAH의 상위에 위치한 효소인 4-하이드록시페닐피루브산 디옥시게나제를 억제하여 독성 대사산물이 생성되지 않도록 합니다. 니티시논을 식이 티로신 및 페닐알라닌 제한과 함께 사용하면서 HT1은 모든 환자가 사망하던 질환에서 관리 가능한 만성 질환으로 바뀌었습니다. 신생아기(이상적으로는 생후 1개월 이내)에 투여를 시작하면 니티시논은 간 손상을 예방하고 신경 발작을 없애며, 간세포암 위험을 크게 줄입니다(다만 완전히 없애지는 못합니다). 간세포암 위험은 줄어들었지만 0이 아니므로, 알파태아단백 검사와 간 영상检사를 통한 평생 간세포암 추적 관찰이 필요합니다.
최적의 결과를 얻으려면 니티시논 투여를 생후 1개월 이내에 시작해야 합니다. 치료가 지연될 때마다 독성 대사산물이 축적되어 회복 불가능한 간 손상을 일으킬 수 있습니다. 신생아 선별검사는 숙신일아세톤 수치 상승을 통해 HT1을 발견합니다.
상염색체 열성
FAH, HPD, TAT 유전자의 돌연변이로 발생하는 常染色體 열성 유전 대사질환입니다. 티로신 대사에 관여하는 효소 중 하나가 결핍되어 혈중 티로신 수치가 높아지고, 티로신과 그 부산물이 간, 신장, 신경계 및 기타 장기에 축적되는 것이 특징입니다.
진단이 달라지는 점
니티시논(NTBC/Orfadin) 평생 복용; 티로신 및 페닐알라닌 제한 식이; 간세포암 감시를 위한 AFP 검사 및 간 MRI; 니티시논 무반응성 질환 또는 간세포암에 대한 간이식; 신장 모니터링
상염색체 우성
HPD 유전자의 변이에 의해 발생하며, 티로신 분해에 영향을 주어 영아기에 대사성 산증과 성장 부진을 일으킬 수 있습니다. 대개 나이가 들면서 호전됩니다.
진단이 달라지는 점
이 정보를 알면 티로신 대사산물의 이상 소견을 설명할 수 있으며, 영아기에 식이 조언을 받을 수 있습니다.
분석 유전자
다른 명칭
4-alpha-hydroxyphenylpyruvate hydroxylase deficiency; 4-HPPD deficiency; 4-hydroxyphenylpyruvic acid dioxygenase deficiency
신생아 선별검사는 숙시닐아세톤 상승을 발견하지만, 일과성 신생아 티로신혈증 및 티로신혈증 2형과 3형으로부터 HT1을 구별하려면 분자유전학적 FAH 확진이 필요합니다.
연구들은 니티시논 치료를 시작한 나이와 장기적 예후 사이에 뚜렷한 상관관계가 있음을 보여줍니다. 생후 1개월 이전에 시작한 환자는 간 기능이 거의 정상에 가깝고 간세포암 위험이 가장 낮습니다. 1~6개월 사이에 시작한 환자는 예후가 양호하지만 잔존 위험이 다소 높습니다. 생후 6개월 이후에 시작한 환자는 간 손상이 누적되어 완전히 회복되지 않을 수 있습니다. 신생아 선별검사가 양성으로 나온 뒤 FAH 변이를 신속하게 분자 수준에서 확인하면, 간 손상이 시작되기 전인 출생 후 첫 몇 주 안에 니티시논 치료를 즉시 시작할 수 있습니다.
니티시논 도입 이전에는 2세까지 생존한 HT1 환자의 약 37%가 간세포암을 발생했습니다. 니티시논을 일찍 시작하면 이 위험이 크게 줄어들지만, 특히 치료를 늦게 시작했거나 치료 순응도가 낮았던 환자에서 니티시논 치료를 받은 중에도 간세포암이 발생한 사례가 보고되었습니다. 모든 HT1 환자는 알파태아단백 수치와 간 MRI를 이용한 평생 간 추적 관찰이 필요합니다. 분자 수준의 FAH 진단을 받으면 치료 순응도가 보통 떨어지고 추적 관찰이 중단되기 쉬운 청소년기와 성인기 내내 이러한 암 추적 관찰을 유지할 수 있으며, 이 시기는 특히 중요합니다.
키트를 집으로 보내드립니다. 진단 결정에 사용되는 임상 기준으로 전체 유전체를 해독합니다. 의사와 함께 활용할 수 있는 보고서를 6~8주 안에 Genome Manager로 전달해 드리며, 과학이 발전함에 따라 보고서는 영구적으로 보관되고 업데이트됩니다.
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