Om denne condition
Fenylketonuri (PKU)
En arvelig stofskiftesygdom forårsaget af varianter i PAH-genet, hvor kroppen ikke kan nedbryde aminosyren fenylalanin. Uden en særlig kost fra spædbarnsalderen ophobes fenylalanin og skader hjernen.
Fenylketonuri (PKU) er en autosomalt recessiv sygdom i stofskiftet for fenylalanin, forårsaget af mutationer i PAH, som koder for fenylalaninhydroxylase, enzymet der omdanner fenylalanin til tyrosin. PAH-varianter med tab af funktion svækker denne vigtige aminosyreomdannelse, hvilket fører til ophobning af fenylalanin til giftige niveauer og mangel på tyrosin. Ubehandlet PKU medfører svær intellektuel funktionsnedsættelse, adfærdsproblemer, neurologisk tilbagegang, eksem, lys hudpigmentering og en karakteristisk muggen eller musset kropslugt. Tidlig behandling med en livslang fenylalaninbegrænset kost forebygger dog alle disse symptomer; behandlede personer udvikler normal intelligens og har normal levetid.
PKU forekommer hos ca. 1 ud af 10.000 til 1 ud af 15.000 personer i europæiske befolkninger, med højere forekomst i nogle asiatiske og mellemøstlige befolkninger. Over 1.100 PAH-varianter er registreret, hvilket viser stor genetisk heterogenitet. PKU er siden 1960'erne blevet opdaget gennem universel screening af nyfødte i alle 50 amerikanske stater, et af de tidligste eksempler på succesfuld forebyggelse af genetiske sygdomme. Det er afgørende, at ca. 25-50 % af PKU-patienter bærer PAH-varianter, der giver BH4-respons (tetrahydrobiopterin); disse personer kan reagere på sapropterin (Kuvan), en syntetisk BH4-kofaktor, der øger den resterende PAH-enzymaktivitet og kan gøre det muligt at spise en betydeligt mindre restriktiv kost. Genotype-fænotype-sammenhængen er stærk: bestemte variantklasser (især missense-mutationer, der bevarer en resterende aktivitet) reagerer på BH4, mens null-varianter og frameshift-mutationer ikke gør.
En PAH-variantdiagnose, der stilles ved fødslen gennem screening af nyfødte, kræver øjeblikkelig kostbehandling med fenylalaninrestriktion; dette forhindrer fuldstændigt intellektuel funktionsnedsættelse og neurologiske symptomer. Genotype-fænotype-sammenhængen er direkte afgørende for behandlingen: BH4-responsive varianter kan gøre patienter berettigede til sapropterinbehandling, hvilket potentielt giver mulighed for mindre restriktiv kost og bedre livskvalitet sammenlignet med livslang, streng fenylalaninrestriktion. Tidlig behandling er afgørende; selv korte perioder med forhøjet fenylalanin i den neonatale periode kan forårsage permanent kognitiv skade. Genetisk diagnose muliggør bærerscreening af familiemedlemmer og prækonceptionel rådgivning for berørte personer, der planlægger graviditet (moderens PKU kræver streng kostkontrol under graviditeten for at forhindre skade på fostret).
Ca. 25-50 % af PKU-patienter bærer BH4-responsive PAH-varianter, der reagerer på sapropterinbehandling, hvilket potentielt giver mulighed for mindre restriktiv kost og bedre livskvalitet.
