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Relatório de condições · Metabolismo

Hipercolesterolemia Familiar

O sequenciamento do genoma completo identifica variantes em LDLR, APOB e PCSK9 responsáveis pela hipercolesterolemia familiar, permitindo um tratamento precoce e direcionado e o rastreio em cascata na sua família.

Um relatório de condições procura variantes raras conhecidas por causar as condições que abrange.

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Sobre este condition

Uma doença metabólica hereditária caracterizada por níveis extremamente elevados de colesterol LDL (lipoproteína de baixa densidade) no sangue, que conduz a doença cardiovascular precoce.

A hipercolesterolemia familiar (HF) é a causa monogénica mais comum de doença arterial coronária prematura, afetando cerca de 1 em cada 250 pessoas em todo o mundo. Resulta de variantes hereditárias em genes que codificam proteínas responsáveis por regular a remoção do colesterol LDL da corrente sanguínea. O gene LDLR codifica o recetor de LDL, que remove o colesterol LDL da circulação; o gene APOB codifica a apolipoproteína B-100, o ligando que se liga ao recetor de LDL; e o gene PCSK9 codifica uma protease que degrada os recetores de LDL. As variantes em qualquer um destes genes comprometem a capacidade da célula para remover o LDL, levando a níveis de colesterol LDL circulante acentuadamente elevados ao longo de toda a vida.

As variantes em LDLR são responsáveis por 85-90% dos casos de HF confirmados geneticamente. Já foram catalogadas mais de 1.600 variantes patogénicas distintas em LDLR. As variantes em APOB e PCSK9 explicam os restantes casos. A HF heterozigótica afeta cerca de 1 em cada 250 a 500 pessoas; a HF homozigótica é mais rara (1 em cada 160.000 a 300.000), mas causa doença cardiovascular grave na infância. Os portadores não tratados de HF heterozigótica têm um risco cumulativo superior a 50% de eventos coronários até aos 50 anos, no caso dos homens, e até aos 60 anos, no caso das mulheres. Apesar da sua prevalência e da disponibilidade de testes genéticos, menos de 10% das pessoas afetadas são identificadas em todo o mundo.

A confirmação do diagnóstico de HF abre caminho a estratégias terapêuticas intensivas que reduzem significativamente o risco cardiovascular. A terapêutica com estatinas de alta intensidade é a primeira linha; as pessoas com uma redução insuficiente do LDL tornam-se candidatas aos inibidores da PCSK9, que podem baixar o LDL em 50% para além do efeito das estatinas. Novos fármacos, como o ácido bempedoico e o inclisirano, oferecem opções adicionais. A identificação de uma variante patogénica num probando desencadeia o teste em cascata de todos os familiares de primeiro grau; detetar outros portadores antes de um primeiro evento cardíaco permite um tratamento precoce e a prevenção. Nas crianças identificadas como portadoras, o controlo precoce dos lípidos pode prevenir ou adiar a doença coronária em décadas.

As variantes em LDLR, APOB e PCSK9 atuam através de mecanismos diferentes (síntese do recetor, ligação ao LDL ou degradação do recetor), mas todas resultam no mesmo fenótipo de LDL elevado e aterosclerose prematura.

A condição que analisamos

hipercolesterolemia familiar

O que muda com um diagnóstico

Estatinas, ezetimiba, inibidores da PCSK9, ácido bempedoico, inclisirano

Genes analisados

Também conhecida como

hyperlipoproteinemia type II

Inclui 6 subtipos relacionados ↓
  • homozygous familial hypercholesterolemia
  • hypercholesterolemia due to cholesterol 7alpha-hydroxylase deficiency
  • hypercholesterolemia, autosomal dominant, 3
  • hypercholesterolemia, autosomal dominant, type B
  • hypercholesterolemia, familial, 1
  • hypercholesterolemia, familial, 4
MONDO:0005439MedGen 5688

Porquê a sequenciação do genoma completo

Os painéis padrão de HF analisam uma lista fixa de variantes conhecidas. Não detetam mutações novas e falham a deteção de mutações em cerca de 60% dos doentes com diagnóstico clínico.

As variantes novas são a regra, não a exceção

Os painéis direcionados para HF analisam normalmente apenas variantes patogénicas conhecidas e previamente caracterizadas em LDLR, APOB e PCSK9. No entanto, com mais de 1.600 variantes de LDLR catalogadas e novas mutações a serem descobertas continuamente, os painéis não detetam variantes raras e novas. Em coortes clínicas, as mutações identificáveis nestes três genes explicam apenas cerca de 40% dos doentes com diagnóstico clínico de HF. Os restantes 60% podem apresentar variantes novas e raras, variantes em genes menos estudados (LDLRAP1, APOE) ou ter uma base poligénica, com vários loci de pequeno efeito a contribuir. O sequenciamento do genoma completo abrange, em simultâneo, toda a sequência codificante e reguladora de todos os genes associados à HF.

Um resultado permite um tratamento intensivo antes de se formar placa

Quando é confirmada uma variante patogénica de HF, a estratégia terapêutica muda significativamente. As estatinas de alta intensidade passam a justificar-se em crianças a partir dos 8-10 anos (normalmente contraindicadas na população pediátrica em geral), reduzindo de forma acentuada a carga aterosclerótica ao longo da vida. Os portadores adultos tornam-se candidatos a terapêutica combinada com inibidores da PCSK9 ou com fármacos mais recentes, caso as estatinas isoladas se revelem insuficientes. O rastreio em cascata dos familiares identifica os parentes em risco antes do primeiro evento cardíaco; muitas vezes, o primeiro sinal de HF é um enfarte do miocárdio fatal, que o teste genético pode prevenir nos familiares.

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