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Rapporto sulle condizioni · Metabolico

Ipercolesterolemia familiare

Il sequenziamento dell'intero genoma individua varianti in LDLR, APOB e PCSK9 responsabili dell'ipercolesterolemia familiare, consentendo una terapia mirata e precoce e lo screening a cascata per i Suoi familiari.

Un rapporto sulle condizioni cerca varianti rare note per causare le condizioni che copre.

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Informazioni su questo condition

Un disturbo metabolico ereditario caratterizzato da livelli estremamente elevati di colesterolo legato alle lipoproteine a bassa densità (LDL) nel sangue, che porta allo sviluppo precoce di malattie cardiovascolari.

L'ipercolesterolemia familiare (FH) è la causa monogenica più comune di malattia coronarica prematura, con una prevalenza di circa 1 su 250 individui nel mondo. Deriva da varianti ereditarie nei geni che codificano proteine regolatrici della rimozione del colesterolo LDL dal circolo sanguigno. Il gene LDLR codifica il recettore LDL, che rimuove il colesterolo LDL dalla circolazione; il gene APOB codifica l'apolipoproteina B-100, il ligando che si lega al recettore LDL; e PCSK9 codifica una proteasi che degrada i recettori LDL. Le varianti in uno qualsiasi di questi geni compromettono la capacità della cellula di eliminare l'LDL, con un aumento marcato e permanente del colesterolo LDL circolante.

Le varianti di LDLR spiegano l'85-90% dei casi di FH confermati geneticamente. Sono state catalogate oltre 1.600 varianti patogeniche distinte di LDLR. Le varianti di APOB e PCSK9 spiegano i casi restanti. La FH eterozigote interessa circa 1 persona su 250-500; la FH omozigote è più rara (1 su 160.000-300.000), ma nell'infanzia causa gravi malattie cardiovascolari. Nei portatori non trattati di FH eterozigote il rischio cumulativo di eventi coronarici supera il 50% entro i 50 anni negli uomini e entro i 60 anni nelle donne. Nonostante la sua diffusione e la disponibilità del test genetico, nel mondo viene identificato meno del 10% delle persone affette.

La conferma di una diagnosi di FH apre la strada a strategie terapeutiche intensive che riducono drasticamente il rischio cardiovascolare. La terapia con statine ad alta intensità è la prima scelta; nei casi in cui la riduzione dell'LDL risulti insufficiente, si valutano gli inibitori di PCSK9, che possono abbassare l'LDL del 50% in aggiunta alle statine. Nuovi farmaci come acido bempedoico e inclisiran offrono ulteriori opzioni. L'identificazione di una variante patogenica nel probando attiva il test a cascata di tutti i parenti di primo grado; individuare gli altri portatori prima di un primo evento cardiaco permette un trattamento precoce e la prevenzione. Per i bambini risultati portatori, una gestione precoce dei lipidi può prevenire o ritardare la malattia coronarica di decenni.

Le varianti di LDLR, APOB e PCSK9 agiscono attraverso meccanismi diversi (sintesi del recettore, legame dell'LDL o degradazione del recettore), ma tutte determinano lo stesso fenotipo di LDL elevato e aterosclerosi prematura.

La patologia che analizziamo

ipercolesterolemia familiare

Cosa cambia con una diagnosi

Statine, ezetimibe, inibitori di PCSK9, acido bempedoico, inclisiran

Geni analizzati

Conosciuto anche come

hyperlipoproteinemia type II

Include 6 sottotipi correlati ↓
  • homozygous familial hypercholesterolemia
  • hypercholesterolemia due to cholesterol 7alpha-hydroxylase deficiency
  • hypercholesterolemia, autosomal dominant, 3
  • hypercholesterolemia, autosomal dominant, type B
  • hypercholesterolemia, familial, 1
  • hypercholesterolemia, familial, 4
MONDO:0005439MedGen 5688

Perché scegliere il sequenziamento dell'intero genoma

I pannelli standard per la FH analizzano un elenco fisso di varianti note. Non rilevano le nuove mutazioni e non riescono a identificare alterazioni in circa il 60% dei pazienti con diagnosi clinica.

Le nuove varianti rappresentano la regola, non l'eccezione

I pannelli mirati per la FH analizzano solitamente solo le varianti patogenetiche già note e caratterizzate nei geni LDLR, APOB e PCSK9. Tuttavia, con oltre 1.600 varianti di LDLR catalogate e nuove mutazioni continuamente scoperte, tali pannelli non intercettano le varianti rare e inedite. Nelle coorti cliniche, le mutazioni identificabili in questi tre geni rappresentano solo il 40% circa dei pazienti con diagnosi clinica di FH. Il restante 60% può presentare nuove varianti rare, mutazioni in geni meno frequentemente testati (LDLRAP1, APOE) o avere una base poligenica dovuta al contributo di molteplici loci con effetti ridotti. Il sequenziamento dell'intero genoma analizza simultaneamente l'intera sequenza codificante e regolatoria di tutti i geni associati all'FH.

Un riscontro genetico consente un trattamento tempestivo prima della formazione della placca

Quando viene confermata una variante patogenica di FH, la strategia terapeutica cambia radicalmente. Le statine ad alta intensità sono giustificate anche nei bambini di appena 8-10 anni (di norma controindicate nella popolazione pediatrica generale), riducendo in modo significativo il carico aterosclerotico nell'arco della vita. Gli adulti portatori diventano candidati a una terapia combinata con inibitori di PCSK9 o con farmaci più recenti se le sole statine risultano insufficienti. Lo screening a cascata dei familiari individua i parenti a rischio prima del primo evento cardiaco; spesso il primo segnale della FH è un infarto mortale, che il test genetico può prevenire nei parenti.

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