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Krankheitsbericht · Stoffwechsel
Die Ganzgenomsequenzierung identifiziert LDLR-, APOB- und PCSK9-Varianten, die eine familiäre Hypercholesterinämie verursachen. Dies ermöglicht eine frühzeitige, gezielte Therapie und das Screening Ihrer Familienangehörigen.
Ein Krankheitsbericht sucht nach seltenen Varianten, von denen bekannt ist, dass sie die Erkrankungen verursachen, die er abdeckt.
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Meinen Genome Test bestellenEine erbliche Stoffwechselstörung, die durch extrem hohe Werte von Low-Density-Lipoprotein-Cholesterin (LDL) im Blut gekennzeichnet ist und zu vorzeitigen Herz-Kreislauf-Erkrankungen führt.
Die familiäre Hypercholesterinämie (FH) ist die häufigste monogen bedingte Ursache einer vorzeitigen koronaren Herzkrankheit und betrifft weltweit etwa 1 von 250 Menschen. Sie entsteht durch vererbte Varianten in Genen, die Proteine kodieren, welche die Aufnahme des LDL-Cholesterins aus dem Blut regulieren. Das LDLR-Gen kodiert den LDL-Rezeptor, der LDL-Cholesterin aus dem Kreislauf entfernt; das APOB-Gen kodiert Apolipoprotein B-100, den Liganden, der an den LDL-Rezeptor bindet; und PCSK9 kodiert eine Protease, die LDL-Rezeptoren abbaut. Varianten in einem dieser Gene beeinträchtigen die Fähigkeit der Zelle, LDL abzubauen, und führen zu einem lebenslang deutlich erhöhten LDL-Cholesterinspiegel im Blut.
LDLR-Varianten sind für 85–90 % der genetisch bestätigten FH-Fälle verantwortlich. Mehr als 1.600 verschiedene pathogene LDLR-Varianten sind bisher beschrieben. APOB- und PCSK9-Varianten erklären die übrigen Fälle. Die heterozygote FH betrifft etwa 1 von 250 bis 500 Menschen; die homozygote FH ist seltener (1 von 160.000 bis 300.000), verursacht aber im Kindesalter schwere Herz-Kreislauf-Erkrankungen. Unbehandelte heterozygote FH-Träger haben ein kumulatives Risiko für koronare Ereignisse von über 50 % bis zum Alter von 50 Jahren bei Männern bzw. 60 Jahren bei Frauen. Trotz der Häufigkeit und der Verfügbarkeit genetischer Tests werden weltweit weniger als 10 % der Betroffenen identifiziert.
Die Bestätigung einer FH-Diagnose eröffnet konsequente Behandlungsstrategien, die das kardiovaskuläre Risiko deutlich senken. Eine hochdosierte Statintherapie ist die Erstlinientherapie; bei unzureichender LDL-Senkung kommen PCSK9-Inhibitoren infrage, die LDL zusätzlich zu Statinen um 50 % senken können. Neuere Wirkstoffe wie Bempedoinsäure und Inclisiran bieten weitere Optionen. Wird bei einem Indexpatienten eine pathogene Variante nachgewiesen, werden alle Verwandten ersten Grades getestet (Kaskadentestung). Werden weitere Träger vor einem ersten kardialen Ereignis erkannt, ist eine frühzeitige Behandlung und Vorbeugung möglich. Bei Kindern, die als Träger identifiziert werden, kann eine frühzeitige Fettstoffwechseltherapie eine koronare Herzkrankheit um Jahrzehnte verhindern oder verzögern.
LDLR-, APOB- und PCSK9-Varianten wirken über unterschiedliche Mechanismen (Rezeptorsynthese, LDL-Bindung oder Abbau des Rezeptors), führen aber alle zum gleichen Phänotyp mit erhöhtem LDL und vorzeitiger Atherosklerose.
Was sich durch eine Diagnose ändert
Statine, Ezetimib, PCSK9-Inhibitoren, Bempedoinsäure, Inclisiran
Auch bekannt als
hyperlipoproteinemia type II
Standard-FH-Panels testen eine festgelegte Liste bekannter Varianten. Sie übersehen neuartige Mutationen und erfassen bei rund 60 % der klinisch diagnostizierten Patientinnen und Patienten keine Mutation.
Gezielte FH-Panels testen typischerweise nur bekannte, bereits charakterisierte pathogene Varianten in LDLR, APOB und PCSK9. Da jedoch über 1.600 LDLR-Varianten erfasst sind und ständig neue Mutationen entdeckt werden, entgehen diesen Panels seltene und neuartige Varianten. In klinischen Kohorten machen identifizierbare Mutationen in diesen drei Genen nur etwa 40 % der Patientinnen und Patienten mit einer klinischen FH-Diagnose aus. Die restlichen 60 % tragen möglicherweise neuartige seltene Varianten, Varianten in seltener getesteten Genen (LDLRAP1, APOE) oder weisen eine polygene Ursache auf, zu der viele Loci mit geringem Einzeleffekt beitragen. Die Ganzgenomsequenzierung erfasst gleichzeitig die gesamte kodierende und regulatorische Sequenz aller FH-relevanten Gene.
Wird eine pathogene FH-Variante bestätigt, verändert dies die Behandlungsstrategie grundlegend. Hochdosierte Statine sind dann bereits bei Kindern ab etwa 8–10 Jahren gerechtfertigt (in der allgemeinen Kinderheilkunde typischerweise kontraindiziert), was die lebenslange atherosklerotische Belastung deutlich verringert. Erwachsene Träger kommen für eine Kombinationstherapie mit PCSK9-Inhibitoren oder neueren Wirkstoffen infrage, wenn Statine allein nicht ausreichen. Die Kaskadentestung von Familienangehörigen erkennt gefährdete Verwandte vor einem ersten kardialen Ereignis; oft ist der erste Hinweis auf eine FH ein tödlicher Herzinfarkt, den genetische Tests bei Verwandten verhindern können.
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Kostenloser Versand · Ergebnisse in 6–8 Wochen
