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Informe de afecciones · Metabólico

Hipercolesterolemia familiar

La secuenciación del genoma completo identifica variantes en LDLR, APOB y PCSK9 que causan hipercolesterolemia familiar, lo que permite un tratamiento precoz y dirigido y el cribado en cascada de su familia.

Un informe de afecciones busca variantes raras que se sabe que causan las afecciones que abarca.

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Acerca de este condition

Un trastorno metabólico hereditario caracterizado por concentraciones extremadamente elevadas de colesterol unido a lipoproteínas de baja densidad (LDL) en sangre, lo que da lugar a una enfermedad cardiovascular prematura.

La hipercolesterolemia familiar (HF) es la causa monogénica más frecuente de enfermedad coronaria prematura, y afecta aproximadamente a 1 de cada 250 personas en todo el mundo. Se debe a variantes heredadas en genes que codifican proteínas que regulan la eliminación del colesterol LDL del torrente sanguíneo. El gen LDLR codifica el receptor de LDL, que retira el colesterol LDL de la circulación; el gen APOB codifica la apolipoproteína B-100, el ligando que se une al receptor de LDL; y PCSK9 codifica una proteasa que degrada los receptores de LDL. Las variantes en cualquiera de estos genes deterioran la capacidad de la célula para eliminar el LDL, lo que provoca niveles circulantes de colesterol LDL notablemente elevados de forma permanente.

Las variantes en LDLR explican entre el 85 y el 90 % de los casos de HF confirmados genéticamente. Se han catalogado más de 1.600 variantes patogénicas distintas en LDLR. Las variantes en APOB y PCSK9 explican el resto de los casos. La HF heterocigota afecta aproximadamente a 1 de cada 250 a 500 personas; la HF homocigota es más rara (1 de cada 160.000 a 300.000) pero causa enfermedad cardiovascular grave en la infancia. Los portadores no tratados de HF heterocigota presentan un riesgo acumulado de eventos coronarios superior al 50 % a los 50 años en los hombres y a los 60 años en las mujeres. Pese a su prevalencia y a la disponibilidad de pruebas genéticas, en todo el mundo se identifica a menos del 10 % de las personas afectadas.

Confirmar el diagnóstico de HF permite aplicar estrategias de tratamiento intensivo que reducen de forma notable el riesgo cardiovascular. El tratamiento de primera línea es la estatina de alta intensidad; quienes no consiguen una reducción adecuada del LDL pasan a ser candidatos a inhibidores de PCSK9, que pueden reducir el LDL un 50 % adicional a las estatinas. Nuevos fármacos como el ácido bempedoico e inclisirán ofrecen opciones adicionales. Identificar una variante patogénica en el caso índice desencadena la prueba en cascada de todos los familiares de primer grado; detectar a otros portadores antes de un primer evento cardiaco permite un tratamiento precoz y la prevención. En los niños identificados como portadores, el manejo temprano de los lípidos puede prevenir o retrasar la enfermedad coronaria durante décadas.

Las variantes en LDLR, APOB y PCSK9 actúan por mecanismos diferentes (síntesis del receptor, unión al LDL o degradación del receptor), pero todas dan lugar al mismo fenotipo de LDL elevado y aterosclerosis prematura.

La enfermedad que analizamos

hipercolesterolemia familiar

Qué cambia un diagnóstico

Estatinas, ezetimiba, inhibidores de PCSK9, ácido bempedoico, inclisirán

Genes analizados

También conocida como

hyperlipoproteinemia type II

Incluye 6 subtipos relacionados ↓
  • homozygous familial hypercholesterolemia
  • hypercholesterolemia due to cholesterol 7alpha-hydroxylase deficiency
  • hypercholesterolemia, autosomal dominant, 3
  • hypercholesterolemia, autosomal dominant, type B
  • hypercholesterolemia, familial, 1
  • hypercholesterolemia, familial, 4
MONDO:0005439MedGen 5688

Por qué secuenciar el genoma completo

Los paneles estándar de HF analizan una lista fija de variantes conocidas. Pasan por alto mutaciones nuevas y no logran detectar alteraciones en aproximadamente el 60% de los pacientes diagnosticados clínicamente.

Las variantes nuevas son la norma, no la excepción

Los paneles dirigidos de HF suelen analizar solo las variantes patogénicas conocidas y previamente caracterizadas en LDLR, APOB y PCSK9. Sin embargo, como se han catalogado más de 1.600 variantes de LDLR y continuamente se descubren mutaciones nuevas, los paneles no detectan las variantes raras y las nuevas. En cohortes clínicas, las mutaciones identificables en estos tres genes explican solo aproximadamente el 40 % de los pacientes con diagnóstico clínico de HF. El 60 % restante puede albergar variantes raras nuevas, variantes en genes menos estudiados (LDLRAP1, APOE) o tener una base poligénica, con múltiples loci de efecto pequeño que contribuyen. La secuenciación del genoma completo analiza simultáneamente toda la secuencia codificante y reguladora de todos los genes relacionados con la HF.

Un diagnóstico certero permite iniciar un tratamiento intensivo antes de que se forme la placa

Cuando se confirma una variante patogénica de HF, cambia la estrategia de tratamiento. Las estatinas de alta intensidad están justificadas en niños a partir de 8-10 años (en la población pediátrica general suelen estar contraindicadas), lo que reduce de forma notable la carga aterosclerótica a lo largo de la vida. Los adultos portadores pasan a ser candidatos a una terapia combinada con inhibidores de PCSK9 u otros fármacos más recientes si las estatinas por sí solas resultan insuficientes. El cribado en cascada de los familiares identifica a los parientes en riesgo antes del primer evento cardiaco; con frecuencia, el primer indicio de HF es un infarto mortal, que las pruebas genéticas pueden evitar en los familiares.

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