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Rapport sur les affections · Métabolisme

Hypercholestérolémie familiale

Le séquençage du génome entier identifie des variants de LDLR, APOB et PCSK9 responsables d'une hypercholestérolémie familiale, ce qui permet un traitement précoce et ciblé, ainsi qu'un dépistage en cascade pour votre famille.

Un rapport sur les affections recherche des variants rares dont on sait qu'ils provoquent les affections couvertes par ce rapport.

Inclus avec chaque kit

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À propos de ce condition

Un trouble métabolique héréditaire caractérisé par des taux extrêmement élevés de cholestérol à lipoprotéines de basse densité (LDL) dans le sang, entraînant des maladies cardiovasculaires précoces.

L'hypercholestérolémie familiale (HF) est la cause monogénique la plus fréquente de maladie coronarienne précoce, touchant environ 1 personne sur 250 dans le monde. Elle résulte de variants héréditaires dans des gènes codant pour des protéines qui régulent l'élimination du cholestérol LDL de la circulation sanguine. Le gène LDLR code le récepteur des LDL, qui retire le cholestérol LDL de la circulation ; le gène APOB code l'apolipoprotéine B-100, le ligand qui se fixe au récepteur des LDL ; et PCSK9 code une protéase qui dégrade les récepteurs des LDL. Des variants dans l'un de ces gènes altèrent la capacité des cellules à éliminer le LDL, entraînant une élévation marquée et permanente du cholestérol LDL circulant.

Les variants de LDLR représentent 85 à 90 % des cas d'HF confirmés génétiquement. Plus de 1 600 variants pathogènes distincts de LDLR ont été recensés. Les variants d'APOB et de PCSK9 expliquent les cas restants. L'HF hétérozygote touche environ 1 personne sur 250 à 500 ; l'HF homozygote est plus rare (1 sur 160 000 à 300 000), mais provoque une maladie cardiovasculaire grave dès l'enfance. Chez les porteurs non traités d'une HF hétérozygote, le risque cumulé d'événement coronarien dépasse 50 % à 50 ans chez les hommes et à 60 ans chez les femmes. Malgré sa prévalence et la disponibilité des tests génétiques, moins de 10 % des personnes concernées sont identifiées dans le monde.

La confirmation d'un diagnostic d'HF ouvre la voie à des stratégies thérapeutiques intensives qui réduisent considérablement le risque cardiovasculaire. Les statines à forte intensité constituent le traitement de première intention ; les personnes dont la baisse du LDL est insuffisante deviennent candidates aux inhibiteurs de PCSK9, qui peuvent abaisser le LDL de 50 % en plus des statines. De nouveaux agents comme l'acide bempédoïque et l'inclisiran offrent des options supplémentaires. L'identification d'un variant pathogène chez le probant déclenche un test en cascade de tous les apparentés au premier degré ; détecter les autres porteurs avant un premier événement cardiaque permet un traitement précoce et la prévention. Pour les enfants identifiés comme porteurs, une prise en charge précoce des lipides peut prévenir ou retarder la maladie coronarienne de plusieurs décennies.

Les variants de LDLR, APOB et PCSK9 agissent par des mécanismes différents (synthèse du récepteur, fixation du LDL ou dégradation du récepteur), mais tous aboutissent au même phénotype, à savoir un LDL élevé et une athérosclérose précoce.

La maladie que nous analysons

hypercholestérolémie familiale

Ce que change un diagnostic

Statines, ézétimibe, inhibiteurs de PCSK9, acide bempédoïque, inclisiran

Gènes analysés

Également connu sous le nom de

hyperlipoproteinemia type II

Inclut 6 sous-types associés ↓
  • homozygous familial hypercholesterolemia
  • hypercholesterolemia due to cholesterol 7alpha-hydroxylase deficiency
  • hypercholesterolemia, autosomal dominant, 3
  • hypercholesterolemia, autosomal dominant, type B
  • hypercholesterolemia, familial, 1
  • hypercholesterolemia, familial, 4
MONDO:0005439MedGen 5688

Pourquoi séquencer l’intégralité du génome ?

Les panels standards pour l'HF ciblent une liste fixe de variants connus. Ils passent à côté des nouvelles mutations et échouent à détecter les anomalies génétiques chez environ 60 % des patients diagnostiqués cliniquement.

Les nouveaux variants sont la règle, pas l'exception

Les panels ciblés pour l'HF ne recherchent généralement que les variants pathogènes connus et déjà caractérisés de LDLR, APOB et PCSK9. Cependant, avec plus de 1 600 variants de LDLR répertoriés et de nouvelles mutations continuellement découvertes, ces panels ne détectent pas les variants rares et inédits. Dans les cohortes cliniques, les mutations identifiables dans ces trois gènes ne concernent qu'environ 40 % des patients présentant un diagnostic clinique d'HF. Les 60 % restants peuvent être porteurs de nouveaux variants rares, de variants dans des gènes moins fréquemment testés (LDLRAP1, APOE), ou présenter une composante polygénique impliquant de multiples loci à faible effet. Le séquençage du génome entier analyse simultanément l'ensemble des séquences codantes et régulatrices de tous les gènes associés à l'HF.

Un résultat positif permet un traitement intensif avant l'apparition des plaques

Lorsqu'un variant pathogène d'HF est confirmé, la stratégie thérapeutique change profondément. Des statines à forte intensité deviennent justifiées chez des enfants dès l'âge de 8 à 10 ans (habituellement contre-indiquées dans la population pédiatrique générale), réduisant considérablement la charge athéroscléreuse tout au long de la vie. Les porteurs adultes deviennent candidats à une association thérapeutique avec des inhibiteurs de PCSK9 ou de nouveaux agents si les statines seules s'avèrent insuffisantes. Le test en cascade des membres de la famille permet d'identifier les apparentés à risque avant le premier événement cardiaque ; bien souvent, le premier signe de l'HF est un infarctus mortel, que le test génétique peut prévenir chez les apparentés.

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