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Relatório de condições · Oftalmológico

Degenerescência Macular Relacionada com a Idade

O sequenciamento do genoma completo avalia todos os genes associados à DMRI (CFH, ARMS2/HTRA1, C3, CFB, C2, CFI, TIMP3), fornecendo o perfil de risco genético que orienta a intensidade do rastreio, a urgência das alterações no estilo de vida e a elegibilidade para terapêuticas dirigidas ao sistema do complemento.

Um relatório de condições procura variantes raras conhecidas por causar as condições que abrange.

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Sobre este condition

Uma doença ocular comum na idade avançada que danifica a mácula, a parte da retina responsável pela visão central nítida. Tanto fatores genéticos (como CFH e ARMS2) como fatores de estilo de vida, como o tabagismo, contribuem para o risco.

A degenerescência macular relacionada com a idade (DMRI) é a principal causa de perda da visão central em adultos com mais de 50 anos, afetando cerca de 11 milhões de americanos. A DMRI tem uma das heritabilidades mais elevadas de qualquer doença comum, de aproximadamente 46 a 71%. A variante Y402H do fator H do complemento (CFH) (rs1061170), localizada no cromossoma 1q31.3, é o fator de risco genético individual mais forte: os portadores têm um risco aumentado de cerca de 2,5 a 7 vezes, consoante o genótipo (heterozigóticos ~2,5 vezes; homozigóticos ~5 a 7 vezes). O segundo locus importante é o ARMS2/HTRA1, localizado no cromossoma 10q26, que confere um risco de cerca de 2,5 a 3 vezes por alelo. Em conjunto, o CFH e o ARMS2/HTRA1 explicam cerca de 50% da heritabilidade da DMRI.

A via do complemento tornou-se um alvo terapêutico para a DMRI. A pegcetacoplan (Syfovre) e a avacincaptad pegol (Izervay), ambos inibidores do complemento (inibidores do C3 e do C5, respetivamente), receberam aprovação da FDA em 2023 para a atrofia geográfica (AG), a forma seca avançada da DMRI para a qual não existia anteriormente qualquer tratamento. Estas terapêuticas dirigidas ao complemento abrandam a progressão da AG em cerca de 20 a 30%. O estado genético das variantes do complemento (genótipos de CFH, C3, CFB) pode influenciar a resposta ao tratamento; as evidências preliminares sugerem que os doentes com determinados genótipos de risco no CFH podem ter respostas diferenciadas aos inibidores do complemento, embora esta aplicação farmacogenómica ainda esteja a ser validada.

Outros genes de suscetibilidade para a DMRI incluem o C3 (componente 3 do complemento, com variantes de risco raras e efeito forte), o CFB (fator B do complemento), o C2 (componente 2 do complemento), o CFI (fator I do complemento) e o TIMP3 (inibidor tecidual 3 das metaloproteinases). O TIMP3 causa também a distrofia de fundo de Sorsby, uma imitação monogénica da DMRI. O ABCA4 (doença de Stargardt) pode imitar a DMRI em adultos, e o BEST1 (doença de Best) é outra imitação da DMRI. Distinguir a DMRI de origem poligénica das distrofias maculares monogénicas que imitam a DMRI (Stargardt, Sorsby, doença de Best) tem implicações importantes: as condições monogénicas têm tratamentos específicos, um início mais precoce e riscos de recorrência mendelianos.

Os inibidores do complemento (pegcetacoplan, avacincaptad pegol) são os primeiros tratamentos aprovados pela FDA para a atrofia geográfica, a forma seca avançada da DMRI para a qual não existia tratamento antes de 2023. O genótipo do CFH pode prever a resposta ao tratamento.

As 2 doenças que analisamos

Degeneração Macular Relacionada com a Idade

Uma degeneração progressiva da mácula em adultos mais velhos, que ocorre nas formas seca (atrófica) e húmida (neovascular).

O que muda com um diagnóstico

Suplementação com AREDS2; injeções anti-VEGF (ranibizumab, aflibercept) para a DMRI húmida; pegcetacoplano (Syfovre) para a atrofia geográfica; avacincaptad (Izervay) para a AG; cessação do tabagismo; controlo da tensão arterial; proteção contra os raios UV; reabilitação para baixa visão

Genes analisados

Também conhecida como

AMD; ARMD; macular degeneration, age-related; Senile macular retinal degeneration

Inclui 15 subtipos relacionados ↓
  • age related macular degeneration 1
  • age related macular degeneration 10
  • age related macular degeneration 11
  • age related macular degeneration 12
  • age related macular degeneration 14
  • age related macular degeneration 2
  • age related macular degeneration 4
  • age related macular degeneration 6
  • age related macular degeneration 7
  • age related macular degeneration 8
  • age related macular degeneration 9
  • dry age related macular degeneration
  • macular degeneration, age-related, 3
  • macular dystrophy with central cone involvement
  • wet macular degeneration
MONDO:0005150Orphanet 279MedGen 116576

Drusas Laminares Basais

Autossómica dominante

Uma forma de drusas de início precoce, frequentemente associada a alterações no CFH, que pode assemelhar-se à degeneração macular relacionada com a idade e evoluir de forma semelhante.

Genes analisados

Também conhecida como

drusen of Bruch membrane

MONDO:0007472OMIM 126700MedGen 152676

Porquê a sequenciação do genoma completo

A DMRI é a principal causa de perda da visão central, com uma heritabilidade de 70%. Estão agora disponíveis terapêuticas dirigidas ao complemento, e a avaliação do risco genético orienta a intensidade do rastreio e a urgência das intervenções no estilo de vida, podendo ainda prever a resposta à terapêutica.

O genótipo do CFH pode prever a resposta aos inibidores do complemento: a terapêutica personalizada da DMRI está a emergir

Dados farmacogenómicos preliminares sugerem que doentes com DMRI e determinados genótipos de CFH, C3 e CFB podem responder de forma diferente às terapêuticas dirigidas ao complemento. Embora estas associações ainda estejam a ser validadas em ensaios clínicos, determinar o genótipo dos genes do complemento através da WGS fornece os dados genéticos necessários para uma futura seleção de terapêutica da DMRI guiada pela farmacogenómica. Além disso, os genótipos de CFH de risco elevado identificam as pessoas que mais beneficiam de uma gestão intensiva dos fatores de risco modificáveis (cessação do tabagismo, suplementação com AREDS2, controlo da tensão arterial).

As distrofias maculares monogénicas (Stargardt, Best, Sorsby) imitam a DMRI, mas têm tratamentos e implicações de aconselhamento genético diferentes

A doença de Stargardt de início na idade adulta (ABCA4), a doença de Best (BEST1) e a distrofia de fundo de Sorsby (TIMP3) podem apresentar uma degenerescência macular clinicamente indistinguível da DMRI. Estas condições monogénicas seguem uma hereditariedade mendeliana (risco de 50% para os descendentes, no caso de condições dominantes), podem ter respostas terapêuticas diferentes e, no caso da Stargardt, permitem a elegibilidade para ensaios emergentes de terapia génica. O sequenciamento do genoma completo distingue estas imitações monogénicas da DMRI típica de origem poligénica, permitindo um aconselhamento genético rigoroso e a seleção adequada do tratamento.

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