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Informe de afecciones · Oftalmológico

Degeneración macular asociada a la edad

La secuenciación del genoma completo analiza todos los genes asociados a la degeneración macular asociada a la edad (DMAE): CFH, ARMS2/HTRA1, C3, CFB, C2, CFI y TIMP3. Así se obtiene el perfil de riesgo genético que orienta la intensidad del cribado, la urgencia de los cambios en el estilo de vida y la idoneidad para los tratamientos dirigidos al sistema del complemento.

Un informe de afecciones busca variantes raras que se sabe que causan las afecciones que abarca.

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Acerca de este condition

Una afección ocular frecuente en edades avanzadas que daña la mácula, la parte de la retina responsable de la visión central nítida. Tanto factores genéticos (como CFH y ARMS2) como factores del estilo de vida (como el tabaquismo) contribuyen al riesgo.

La degeneración macular asociada a la edad (DMAE) es la principal causa de pérdida de visión central en adultos mayores de 50 años, y afecta a unos 11 millones de estadounidenses. La DMAE tiene una de las heredabilidades más altas de cualquier enfermedad común, de aproximadamente el 46-71 %. La variante Y402H del factor H del complemento (CFH) (rs1061170), situada en el cromosoma 1q31.3, es el factor de riesgo genético individual más importante: los portadores tienen un riesgo aproximadamente 2,5 a 7 veces mayor según su genotipo (heterocigotos, unas 2,5 veces; homocigotos, unas 5 a 7 veces). El segundo locus principal es ARMS2/HTRA1, en el cromosoma 10q26, que confiere un riesgo de unas 2,5 a 3 veces por alelo. En conjunto, CFH y ARMS2/HTRA1 explican aproximadamente el 50 % de la heredabilidad de la DMAE.

La vía del complemento se ha convertido en una diana terapéutica para la DMAE. Pegcetacoplan (Syfovre) y avacincaptad pegol (Izervay), ambos inhibidores del complemento (inhibidores de C3 y C5, respectivamente), recibieron la aprobación de la FDA en 2023 para la atrofia geográfica (AG), la forma seca avanzada de la DMAE para la que antes no existía tratamiento. Estos tratamientos dirigidos al complemento ralentizan la progresión de la AG en aproximadamente un 20-30 %. El estado genético de las variantes del complemento (genotipos de CFH, C3 y CFB) puede influir en la respuesta al tratamiento; la evidencia preliminar sugiere que los pacientes con determinados genotipos de riesgo en CFH podrían tener respuestas diferentes a los inhibidores del complemento, aunque esta aplicación farmacogenómica aún está en fase de validación.

Otros genes de susceptibilidad a la DMAE incluyen C3 (componente 3 del complemento, con variantes de riesgo raras y efecto intenso), CFB (factor B del complemento), C2 (componente 2 del complemento), CFI (factor I del complemento) y TIMP3 (inhibidor tisular de metaloproteinasas 3). TIMP3 también causa la distrofia de fondo de ojo de Sorsby, una imitación monogénica de la DMAE. ABCA4 (enfermedad de Stargardt) puede imitar la DMAE en adultos, y BEST1 (enfermedad de Best) es otra imitación de la DMAE. Distinguir la DMAE de origen poligénico de las distrofias maculares monogénicas que la imitan (Stargardt, Sorsby y enfermedad de Best) tiene implicaciones importantes: las afecciones monogénicas cuentan con tratamientos específicos, un inicio más temprano y riesgos de recurrencia mendelianos.

Los inhibidores del complemento (pegcetacoplan y avacincaptad pegol) son los primeros tratamientos aprobados por la FDA para la atrofia geográfica, la forma seca avanzada de la DMAE para la que no existía tratamiento antes de 2023. El genotipo de CFH podría predecir la respuesta a los inhibidores del complemento.

Las 2 enfermedades que analizamos

Degeneración macular asociada a la edad

Degeneración progresiva de la mácula en adultos mayores, que se presenta en formas seca (atrófica) y húmeda (neovascular).

Qué cambia un diagnóstico

Suplementación con fórmula AREDS2; inyecciones anti-VEGF (ranibizumab, aflibercept) para la DMAE húmeda; pegcetacoplan (Syfovre) para la atrofia geográfica; avacincaptad (Izervay) para la AG; abandono del tabaco; control de la presión arterial; protección frente a los rayos UV; rehabilitación visual para baja visión

Genes analizados

También conocida como

AMD; ARMD; macular degeneration, age-related; Senile macular retinal degeneration

Incluye 15 subtipos relacionados ↓
  • age related macular degeneration 1
  • age related macular degeneration 10
  • age related macular degeneration 11
  • age related macular degeneration 12
  • age related macular degeneration 14
  • age related macular degeneration 2
  • age related macular degeneration 4
  • age related macular degeneration 6
  • age related macular degeneration 7
  • age related macular degeneration 8
  • age related macular degeneration 9
  • dry age related macular degeneration
  • macular degeneration, age-related, 3
  • macular dystrophy with central cone involvement
  • wet macular degeneration
MONDO:0005150Orphanet 279MedGen 116576

Drusas laminares basales

Autosómica dominante

Una forma de drusas de inicio temprano, a menudo relacionada con cambios en CFH, que puede parecerse a la degeneración macular asociada a la edad y progresar de forma similar.

Genes analizados

También conocida como

drusen of Bruch membrane

MONDO:0007472OMIM 126700MedGen 152676

Por qué secuenciar el genoma completo

La DMAE es la causa principal de pérdida de visión central, con una heredabilidad del 70 %. Actualmente existen terapias dirigidas al complemento, y el perfil de riesgo genético orienta la frecuencia de los controles, la urgencia de intervenir en el estilo de vida y la posible respuesta al tratamiento.

El genotipo de CFH podría predecir la respuesta a los inhibidores del complemento: la terapia de precisión para la DMAE está emergiendo

Los datos farmacogenómicos preliminares sugieren que los pacientes con DMAE que presentan genotipos específicos de CFH, C3 y CFB podrían responder de manera diferente a las terapias dirigidas al complemento. Aunque estas asociaciones aún se están validando en ensayos clínicos, determinar el genotipo de los genes del complemento de un paciente mediante WGS proporciona la información genética necesaria para la futura selección de tratamientos de la DMAE guiados por la farmacogenómica. Además, los genotipos de alto riesgo en CFH permiten identificar a las personas que más se beneficiarán de un control intensivo de los factores de riesgo modificables (abandono del tabaco, suplementación con AREDS2 y control de la presión arterial).

Las distrofias maculares monogénicas (Stargardt, Best, Sorsby) simulan la DMAE, pero conllevan tratamientos y asesoramiento genético diferentes

La enfermedad de Stargardt de inicio en el adulto (ABCA4), la enfermedad de Best (BEST1) y la distrofia de fondo de ojo de Sorsby (TIMP3) pueden presentar una degeneración macular clínicamente indistinguible de la DMAE. Estas afecciones monogénicas se heredan de forma mendeliana (riesgo del 50 % para la descendencia en las afecciones dominantes), pueden tener respuestas diferentes al tratamiento y, en el caso de Stargardt, permiten optar a ensayos emergentes de terapia génica. La secuenciación del genoma completo permite distinguir estas imitaciones monogénicas de la DMAE típica de origen poligénico, lo que posibilita un asesoramiento genético preciso y una selección adecuada del tratamiento.

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