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Krankheitsbericht · Ophthalmologie

Altersbedingte Makuladegeneration

Die Ganzgenomsequenzierung (WGS) untersucht alle mit AMD assoziierten Gene (CFH, ARMS2/HTRA1, C3, CFB, C2, CFI, TIMP3) und liefert das genetische Risikoprofil, das die Intensität der Vorsorgeuntersuchungen, die Dringlichkeit von Lebensstiländerungen und die Eignung für komplementgerichtete Therapien unterstützt.

Ein Krankheitsbericht sucht nach seltenen Varianten, von denen bekannt ist, dass sie die Erkrankungen verursachen, die er abdeckt.

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Über condition

Eine häufige Augenerkrankung im höheren Lebensalter, die die Makula schädigt – den Teil der Netzhaut, der für das scharfe zentrale Sehen verantwortlich ist. Sowohl genetische Faktoren (wie CFH und ARMS2) als auch Lebensstilfaktoren wie das Rauchen tragen zum Risiko bei.

Die altersbedingte Makuladegeneration (AMD) ist die häufigste Ursache für den Verlust des zentralen Sehvermögens bei Erwachsenen über 50 Jahren und betrifft etwa 11 Millionen Amerikaner. Die AMD weist eine der höchsten Erblichkeiten aller häufigen Erkrankungen auf, etwa 46–71 %. Die Variante rs1061170 im Komplementfaktor-H-Gen (CFH, Y402H) auf Chromosom 1q31.3 ist der stärkste einzelne genetische Risikofaktor: Träger haben je nach Genotyp ein etwa 2,5- bis 7-fach erhöhtes Risiko (heterozygot etwa 2,5-fach, homozygot etwa 5- bis 7-fach). Der zweite große Locus ist ARMS2/HTRA1 auf Chromosom 10q26, der pro Allel ein etwa 2,5- bis 3-fach erhöhtes Risiko verleiht. Zusammen erklären CFH und ARMS2/HTRA1 etwa 50 % der Erblichkeit der AMD.

Der Komplementweg ist zu einem therapeutischen Angriffspunkt bei der AMD geworden. Pegcetacoplan (Syfovre) und Avacincaptad pegol (Izervay), beides Komplementhemmer (C3- bzw. C5-Hemmer), erhielten 2023 die FDA-Zulassung für die geografische Atrophie (GA), die fortgeschrittene trockene Form der AMD, für die zuvor keine Behandlung existierte. Diese komplementgerichteten Therapien verlangsamen das Fortschreiten der GA um etwa 20–30 %. Der genetische Status bei Komplementvarianten (CFH-, C3-, CFB-Genotypen) könnte das Ansprechen auf die Behandlung beeinflussen. Erste Hinweise deuten darauf hin, dass Patienten mit bestimmten CFH-Risikogenotypen unterschiedlich auf Komplementhemmer ansprechen können, wobei diese pharmakogenomische Anwendung noch validiert wird.

Weitere Gene mit Anfälligkeit für AMD sind C3 (Komplementkomponente 3, seltene Risikovarianten mit starkem Effekt), CFB (Komplementfaktor B), C2 (Komplementkomponente 2), CFI (Komplementfaktor I) und TIMP3 (Gewebe-Inhibitor der Metalloproteinasen 3). TIMP3 verursacht außerdem die Sorsby-Fundusdystrophie, eine monogene Nachahmung der AMD. ABCA4 (Stargardt-Krankheit) kann bei Erwachsenen eine AMD vortäuschen, und BEST1 (Best-Krankheit) ist eine weitere AMD-Imitation. Die Unterscheidung zwischen polygen bedingter AMD und monogenen Makuladystrophien, die die AMD nachahmen (Stargardt, Sorsby, Best-Krankheit), ist wichtig: Monogene Erkrankungen haben spezifische Behandlungen, einen früheren Beginn und mendelsche Wiederholungsrisiken.

Komplementhemmer (Pegcetacoplan, Avacincaptad pegol) sind die ersten von der FDA zugelassenen Behandlungen der geografischen Atrophie, der fortgeschrittenen trockenen AMD, für die vor 2023 keine Therapie existierte. Der CFH-Genotyp könnte das Ansprechen auf Komplementhemmer vorhersagen.

Die 2 Erkrankungen, die wir analysieren

Altersabhängige Makuladegeneration

Eine fortschreitende Degeneration der Makula bei älteren Erwachsenen, die in trockener (atrophischer) und feuchter (neovaskulärer) Form auftritt.

Was sich durch eine Diagnose ändert

AREDS2-Nahrungsergänzung; Anti-VEGF-Injektionen (ranibizumab, aflibercept) bei feuchter AMD; pegcetacoplan (Syfovre) bei geographischer Atrophie; avacincaptad (Izervay) bei GA; Raucherentwöhnung; Blutdruckmanagement; UV-Schutz; Sehhilfen- und Low-Vision-Rehabilitation

Analysierte Gene

Auch bekannt als

AMD; ARMD; macular degeneration, age-related; Senile macular retinal degeneration

Enthält 15 verwandte Untertypen ↓
  • age related macular degeneration 1
  • age related macular degeneration 10
  • age related macular degeneration 11
  • age related macular degeneration 12
  • age related macular degeneration 14
  • age related macular degeneration 2
  • age related macular degeneration 4
  • age related macular degeneration 6
  • age related macular degeneration 7
  • age related macular degeneration 8
  • age related macular degeneration 9
  • dry age related macular degeneration
  • macular degeneration, age-related, 3
  • macular dystrophy with central cone involvement
  • wet macular degeneration
MONDO:0005150Orphanet 279MedGen 116576

Basale laminare Drusen

Autosomal-dominant

Eine Form von Drusen mit frühem Beginn, die häufig mit Veränderungen im CFH-Gen in Verbindung steht. Sie kann der altersbedingten Makuladegeneration ähneln und ähnlich fortschreiten.

Analysierte Gene

Auch bekannt als

drusen of Bruch membrane

MONDO:0007472OMIM 126700MedGen 152676

Warum eine Ganzgenomsequenzierung?

Die AMD ist die führende Ursache für den Verlust des zentralen Sehvermögens und weist eine Erblichkeit von etwa 70 % auf. Inzwischen stehen komplementgerichtete Therapien zur Verfügung, und ein genetisches Risikoprofil hilft dabei, die Screening-Intensität sowie Lebensstilmaßnahmen gezielt abzustimmen und möglicherweise das Therapieansprechen vorherzusagen.

Der CFH-Genotyp könnte das Ansprechen auf Komplementhemmer vorhersagen: Eine präzisionsmedizinische Therapie der AMD entsteht

Erste pharmakogenomische Daten weisen darauf hin, dass AMD-Patienten mit bestimmten CFH-, C3- und CFB-Genotypen unterschiedlich auf komplementgerichtete Therapien ansprechen könnten. Während diese Zusammenhänge in klinischen Studien weiter validiert werden, liefert die Bestimmung der Komplement-Genotypen mittels WGS bereits heute die genetischen Grundlagen für eine künftige, pharmakogenomisch gesteuerte AMD-Therapieauswahl. Zudem ermöglicht die Identifizierung von CFH-Hochrisikogenotypen herauszufinden, welche Personen am meisten von einer konsequenten Optimierung beeinflussbarer Risikofaktoren profitieren (Raucherentwöhnung, AREDS2-Nahrungsergänzung, Blutdruckkontrolle).

Monogene Makuladystrophien (Stargardt, Best, Sorsby) ähneln der AMD, erfordern jedoch andere Therapien und haben Konsequenzen für die genetische Beratung

Die im Erwachsenenalter auftretende Stargardt-Krankheit (ABCA4), die Best-Krankheit (BEST1) und die Sorsby-Fundusdystrophie (TIMP3) können eine Makuladegeneration verursachen, die klinisch nicht von einer AMD zu unterscheiden ist. Diese monogenen Erkrankungen werden mendelsch vererbt (bei dominanten Formen 50 % Risiko für die Nachkommen), können unterschiedlich auf Behandlungen ansprechen und, im Fall der Stargardt-Krankheit, den Zugang zu neuen Gentherapiestudien ermöglichen. Die Ganzgenomsequenzierung unterscheidet diese monogenen Imitationen von der typischen polygenen AMD und ermöglicht so eine präzise genetische Beratung und die passende Behandlungsauswahl.

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