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Rapport sur les affections · Ophtalmologie

Dégénérescence maculaire liée à l'âge

Le séquençage du génome entier évalue tous les gènes associés à la DMLA (CFH, ARMS2/HTRA1, C3, CFB, C2, CFI, TIMP3) et fournit le profil de risque génétique qui guide l'intensité du dépistage, l'urgence des modifications du mode de vie et l'éligibilité aux thérapies ciblant le complément.

Un rapport sur les affections recherche des variants rares dont on sait qu'ils provoquent les affections couvertes par ce rapport.

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À propos de ce condition

Une affection oculaire fréquente survenant avec l'âge, qui altère la macula, la zone de la rétine responsable de la vision centrale précise. Les facteurs génétiques (tels que CFH et ARMS2) ainsi que les habitudes de vie, comme le tabagisme, contribuent tous deux au risque de développer cette maladie.

La dégénérescence maculaire liée à l'âge (DMLA) est la première cause de perte de la vision centrale chez les adultes de plus de 50 ans, touchant environ 11 millions d'Américains. La DMLA présente l'une des héritabilités les plus élevées parmi les maladies courantes, d'environ 46 à 71 %. Le variant Y402H du facteur H du complément (CFH) (rs1061170), situé sur le chromosome 1q31.3, est le principal facteur de risque génétique individuel : les porteurs ont un risque environ 2,5 à 7 fois plus élevé selon leur génotype (hétérozygotes environ 2,5 fois, homozygotes environ 5 à 7 fois). Le second locus majeur est ARMS2/HTRA1, situé sur le chromosome 10q26, conférant un risque d'environ 2,5 à 3 fois par allèle. Ensemble, CFH et ARMS2/HTRA1 expliquent environ 50 % de l'héritabilité de la DMLA.

La voie du complément est devenue une cible thérapeutique pour la DMLA. Le pégcétacoplan (Syfovre) et l'avacincaptad pégol (Izervay), deux inhibiteurs du complément (respectivement inhibiteurs de C3 et de C5), ont reçu l'approbation de la FDA en 2023 pour l'atrophie géographique (AG), la forme sèche avancée de la DMLA pour laquelle aucun traitement n'existait auparavant. Ces thérapies ciblant le complément ralentissent la progression de l'AG d'environ 20 à 30 %. Le statut génétique des variants du complément (génotypes de CFH, C3, CFB) pourrait influencer la réponse au traitement ; des données préliminaires suggèrent que les patients porteurs de certains génotypes de risque de CFH pourraient présenter des réponses différentes aux inhibiteurs du complément, bien que cette application pharmacogénomique soit encore en cours de validation.

D'autres gènes de susceptibilité à la DMLA incluent C3 (composant 3 du complément, variants de risque rares à effet marqué), CFB (facteur B du complément), C2 (composant 2 du complément), CFI (facteur I du complément) et TIMP3 (inhibiteur tissulaire des métalloprotéinases 3). TIMP3 est également responsable de la dystrophie de Sorsby, une maladie monogénique imitant la DMLA. ABCA4 (maladie de Stargardt) peut imiter la DMLA chez l'adulte, et BEST1 (maladie de Best) est un autre mimétique de la DMLA. Distinguer la DMLA d'origine polygénique des dystrophies maculaires monogéniques qui imitent la DMLA (Stargardt, Sorsby, maladie de Best) a des implications importantes : les maladies monogéniques disposent de traitements spécifiques, surviennent plus tôt et présentent des risques de récurrence mendéliens.

Les inhibiteurs du complément (pégcétacoplan, avacincaptad) sont les premiers traitements approuvés par la FDA pour l'atrophie géographique, la forme sèche avancée de la DMLA pour laquelle aucun traitement n'existait avant 2023. Le génotype CFH pourrait prédire la réponse au traitement.

Les 2 maladies que nous analysons

Dégénérescence maculaire liée à l'âge

Une détérioration progressive de la macula chez les adultes plus âgés, se manifestant sous forme sèche (atrophique) ou humide (néovasculaire).

Ce que change un diagnostic

Supplémentation AREDS2 ; injections d'anti-VEGF (ranibizumab, aflibercept) pour la DMLA humide ; pegcetacoplan (Syfovre) pour l'atrophie géographique ; avacincaptad (Izervay) pour l'atrophie géographique ; sevrage tabagique ; contrôle de la pression artérielle ; protection contre les UV ; réadaptation visuelle pour basse vision

Gènes analysés

Également connu sous le nom de

AMD; ARMD; macular degeneration, age-related; Senile macular retinal degeneration

Inclut 15 sous-types associés ↓
  • age related macular degeneration 1
  • age related macular degeneration 10
  • age related macular degeneration 11
  • age related macular degeneration 12
  • age related macular degeneration 14
  • age related macular degeneration 2
  • age related macular degeneration 4
  • age related macular degeneration 6
  • age related macular degeneration 7
  • age related macular degeneration 8
  • age related macular degeneration 9
  • dry age related macular degeneration
  • macular degeneration, age-related, 3
  • macular dystrophy with central cone involvement
  • wet macular degeneration
MONDO:0005150Orphanet 279MedGen 116576

Drusen laminaires basaux

Autosomique dominant

Une forme précoce de drusen, souvent liée à des modifications du gène CFH, qui peut ressembler à la dégénérescence maculaire liée à l'âge et évoluer de manière similaire.

Gènes analysés

Également connu sous le nom de

drusen of Bruch membrane

MONDO:0007472OMIM 126700MedGen 152676

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La DMLA est la principale cause de perte de vision centrale, avec une héritabilité de 70 %. Des thérapies ciblant le complément sont désormais disponibles, et l'établissement d'un profil de risque génétique permet de guider la fréquence du dépistage, de motiver des changements rapides du mode de vie et d'anticiper la réponse aux traitements.

Le génotype CFH pourrait prédire la réponse aux inhibiteurs du complément : une thérapie personnalisée de la DMLA émerge

Des données pharmacogénomiques préliminaires indiquent que les patients atteints de DMLA et porteurs de génotypes spécifiques pour CFH, C3 et CFB pourraient réagir différemment aux thérapies ciblant le complément. Bien que ces corrélations soient encore en cours de validation dans le cadre d'essais cliniques, la caractérisation du génotype des gènes du complément par séquençage du génome entier (WGS) fournit les données génétiques nécessaires pour orienter le choix futur des traitements de la DMLA. De plus, l'identification de génotypes CFH à haut risque permet de repérer les personnes qui tireront le plus grand bénéfice d'une prise en charge rigoureuse des facteurs de risque modifiables (arrêt du tabac, supplémentation AREDS2, contrôle tensionnel).

Les dystrophies maculaires monogéniques (Stargardt, Best, Sorsby) peuvent ressembler à la DMLA, mais impliquent des traitements différents et des répercussions spécifiques en conseil génétique

La maladie de Stargardt à début adulte (ABCA4), la maladie de Best (BEST1) et la dystrophie de Sorsby (TIMP3) peuvent se manifester par une dégénérescence maculaire cliniquement indiscernable de la DMLA. Ces maladies monogéniques suivent une hérédité mendélienne (risque de 50 % pour la descendance dans le cas des maladies dominantes), peuvent entraîner des réponses différentes au traitement et, pour la maladie de Stargardt, ouvrir l'accès à des essais émergents de thérapie génique. Le WGS permet de distinguer ces mimétiques monogéniques de la DMLA polygénique habituelle, ce qui permet un conseil génétique précis et un choix de traitement adapté.

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