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Rapport sur les affections · Ophtalmologie

Neuropathie optique héréditaire (LHON)

Le séquençage du génome entier lit l'intégralité du génome mitochondrial et identifie les trois principaux variants de la NOHL (m.11778G>A, m.3460G>A, m.14484T>C) qui représentent 95 % des cas de NOHL et déterminent le pronostic visuel. Il analyse également les gènes nucléaires responsables de l'atrophie optique dominante, au premier rang desquels OPA1, cause de la neuropathie optique héréditaire la plus fréquente, ainsi que des causes plus rares comme OPA3 et WFS1.

Un rapport sur les affections recherche des variants rares dont on sait qu'ils provoquent les affections couvertes par ce rapport.

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À propos de ce condition

Groupe de maladies héréditaires caractérisées par la dégénérescence du nerf optique, entraînant une perte progressive de la vision.

Les neuropathies optiques héréditaires sont des maladies génétiques qui endommagent le nerf optique. Les deux formes principales sont la neuropathie optique héréditaire de Leber (NOHL), causée par des variants de l'ADN mitochondrial, et l'atrophie optique autosomique dominante, le plus souvent causée par des variants d'OPA1 et la neuropathie optique héréditaire la plus fréquente de toutes. L'atrophie optique dominante entraîne généralement une perte de vision progressive et bilatérale qui débute dans l'enfance, contrairement à la survenue brutale de la NOHL chez le jeune adulte.

La NOHL est une neuropathie optique mitochondriale à transmission maternelle, causée par des variants pathogènes du génome mitochondrial (ADNmt). Trois variants principaux représentent environ 95 % de l'ensemble des cas de NOHL : m.11778G>A (MT-ND4, environ 70 % des cas), m.3460G>A (MT-ND1, environ 13 %) et m.14484T>C (MT-ND6, environ 14 %). Ces variants altèrent la fonction du complexe I mitochondrial, provoquant une dégénérescence sélective des cellules ganglionnaires de la rétine, les neurones dont les axones forment le nerf optique. La NOHL touche environ 1 personne sur 25 000 à 50 000 et présente une nette prédominance masculine (rapport d'environ 5 hommes pour 1 femme), ce qui suggère l'intervention de facteurs nucléaires ou hormonaux modulateurs.

La NOHL se manifeste généralement chez le jeune adulte (âge médian de début de 20 à 30 ans) par une perte brutale ou subaiguë de la vision centrale, indolore, d'abord unilatérale puis rapidement bilatérale en quelques semaines à quelques mois. La vision se dégrade jusqu'à la cécité légale (acuité visuelle généralement comprise entre 20/200 et la perception du compte des doigts), avec un scotome central dense. La phase aiguë se caractérise à l'examen du fond d'œil par un pseudo-œdème de la papille et une microangiopathie télangiectasique péripapillaire. Une récupération visuelle partielle spontanée survient chez environ 20 à 25 % des patients porteurs de m.11778G>A et chez 50 à 65 % des patients porteurs de m.14484T>C, faisant du génotype le meilleur prédicteur du pronostic visuel.

L'idébénone (Raxone/Catena), analogue synthétique de la coenzyme Q10, a reçu l'autorisation de l'EMA en 2015 pour le traitement de la NOHL. L'idébénone contourne le déficit du complexe I en transférant directement les électrons au complexe III. Les essais cliniques ont montré que l'idébénone préserve ou améliore l'acuité visuelle lorsqu'elle est instaurée tôt après le début des symptômes, avant que la perte des cellules ganglionnaires de la rétine ne devienne irréversible. La fenêtre thérapeutique est étroite : le bénéfice est maximal lorsque l'idébénone est débutée dans la première année de perte de vision, en particulier pour le premier œil atteint (avant que le second œil ne soit touché). La thérapie génique (lénadogène nolparvovec, administration intravitréenne d'AAV véhiculant MT-ND4) est autorisée dans plusieurs pays pour la NOHL associée à m.11778G>A.

Le variant m.14484T>C présente le meilleur taux de récupération spontanée (environ 50 à 65 %), tandis que m.11778G>A présente le plus faible (environ 20 à 25 %). Le génotype est le meilleur prédicteur du pronostic visuel, influençant directement l'urgence du traitement et le conseil génétique.

La maladie que nous analysons

Atrophie optique héréditaire

Perte héréditaire des fibres du nerf optique, most souvent l'atrophie optique autosomique dominante causée par des variants de OPA1, et comprenant des formes plus rares causées par OPA3, DNM1L, SSBP1 et d'autres gènes.

Gènes analysés

Également connu sous le nom de

hereditary optic Atrophies; atrophy, hereditary optic

Inclut 26 sous-types associés ↓
  • ACO2-related optic atrophy with or without extraocular features
  • Al Gazali Khidr Prem Chandran syndrome
  • autosomal dominant optic atrophy and peripheral neuropathy
  • autosomal dominant optic atrophy plus syndrome
  • autosomal dominant optic atrophy, classic form
  • autosomal recessive optic atrophy, OPA7 type
  • cerebellar ataxia-areflexia-pes cavus-optic atrophy-sensorineural hearing loss syndrome
  • Leber hereditary optic neuropathy
  • Leber optic atrophy and dystonia
  • optic atrophy 10 with or without ataxia, intellectual disability, and seizures
  • optic atrophy 11
  • optic atrophy 12
  • optic atrophy 13 with retinal and foveal abnormalities
  • optic atrophy 14
  • optic atrophy 15
  • optic atrophy 16
  • optic atrophy 2
  • optic atrophy 3
  • optic atrophy 4
  • optic atrophy 5
  • optic atrophy 6
  • optic atrophy 8
  • optic atrophy 9
  • optic atrophy with or without deafness, ophthalmoplegia, myopathy, ataxia, and neuropathy
  • optic atrophy, hearing loss, and peripheral neuropathy, autosomal dominant
  • osteogenesis imperfecta-retinopathy-seizures-intellectual disability syndrome
MONDO:0043878MedGen 45207

Pourquoi séquencer l’intégralité du génome ?

La NOHL est mitochondriale, à transmission maternelle et à pénétrance variable. Le séquençage du génome entier analyse à la fois les génomes nucléaire et mitochondrial, identifie le variant de NOHL en cause et évalue les niveaux d'hétéroplasmie qui influencent la pénétrance.

L'idébénone et la thérapie génique exigent un diagnostic moléculaire rapide : la fenêtre thérapeutique se referme à mesure que les cellules ganglionnaires de la rétine meurent

L'idébénone donne les meilleurs résultats visuels lorsqu'elle est instaurée dans les mois qui suivent le début des symptômes, avant que la dégénérescence des cellules ganglionnaires de la rétine ne devienne irréversible. La thérapie génique (lénadogène nolparvovec) est spécifiquement autorisée pour la NOHL associée à m.11778G>A et nécessite une confirmation moléculaire avant prescription. Tout jeune adulte présentant une perte de vision aiguë, indolore et bilatérale successive doit bénéficier immédiatement d'une évaluation de l'ADNmt à la recherche d'une NOHL. Les retards dans le diagnostic moléculaire se traduisent directement par des retards de traitement, qui réduisent les chances de récupération visuelle.

Les membres de la famille maternelle sont porteurs du même variant de l'ADNmt : une identification présymptomatique permet une adaptation du mode de vie et une préparation précoce au traitement

Tous les apparentés maternels d'un patient atteint de NOHL confirmée sont porteurs du même variant de l'ADNmt, bien que la pénétrance varie considérablement (environ 50 % des hommes et 15 % des femmes deviennent symptomatiques). Les porteurs présymptomatiques bénéficient de conseils sur leur mode de vie : le tabagisme et la consommation excessive d'alcool sont des facteurs déclenchants établis de la conversion en NOHL. De plus, les porteurs présymptomatiques peuvent être informés des premiers symptômes, ce qui permet de débuter immédiatement l'idébénone dès les premiers signes de modification de la vision, plutôt qu'après une évaluation clinique tardive.

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