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Relatório de condições · Hematológicas

Anemia de Fanconi

O sequenciamento do genoma completo avalia simultaneamente os 23 genes dos grupos de complementação da anemia de Fanconi, a única forma prática de determinar qual o gene responsável, uma distinção que afeta diretamente o planeamento do transplante e o acompanhamento oncológico.

Um relatório de condições procura variantes raras conhecidas por causar as condições que abrange.

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Sobre este condition

Uma doença genética rara e hereditária, caracterizada por um defeito na reparação do ADN, que leva a falência progressiva da medula óssea, a um risco aumentado de cancro e a diversas malformações congénitas.

A anemia de Fanconi (AF) é uma doença de reparação do ADN, autossómica recessiva (e, num dos casos, ligada ao cromossoma X), causada por variantes patogénicas em genes que codificam qualquer componente da via de resposta aos danos no ADN Fanconi anemia-BRCA. A AF é geneticamente heterogénea: foram definidos 23 grupos de complementação (de FANC-A a FANC-V, com subgrupos adicionais), correspondentes a 23 genes distintos. As variantes patogénicas em FANCA são responsáveis por cerca de 60-70% dos casos de AF; seguem-se, por ordem de frequência, FANCC (~10%) e FANCG (~10%). A AF afeta cerca de 1 em cada 130.000 nascimentos, com frequências mais elevadas em populações específicas: FANCC c.711+4A>T é comum em judeus asquenazes (frequência de portadores de ~1 em 90), e as deleções em FANCA são mais frequentes em populações ciganas espanholas.

A AF caracteriza-se por uma combinação variável de: anomalias físicas congénitas (defeitos do polegar ou do raio, baixa estatura, manchas café com leite, malformações renais, defeitos cardíacos, presentes em cerca de 60-75% dos doentes); insuficiência medular progressiva (anemia aplástica, normalmente com início na primeira década de vida); e um risco de cancro marcadamente elevado, em particular leucemia mieloide aguda e carcinoma de células escamosas da cabeça e pescoço. A idade mediana de início da insuficiência medular é de cerca de 7 anos. O transplante de células-tronco hematopoiéticas (TCTH) é o único tratamento curativo para a insuficiência medular e para o risco de LMA, mas os doentes com AF toleram muito mal a quimioterapia e a radioterapia de condicionamento padrão do transplante devido à deficiência na reparação do ADN, exigindo protocolos de intensidade reduzida especialmente concebidos.

O grupo de complementação específico da AF tem implicações clínicas diretas. FANCB está ligado ao cromossoma X (é o único grupo de complementação ligado ao cromossoma X): as mulheres portadoras não têm risco de cancro aumentado, mas os homens hemizigóticos são gravemente afetados. As variantes patogénicas em FANCD1 correspondem a BRCA2 bialélico; estes doentes apresentam o fenótipo de AF mais grave, a insuficiência medular mais precoce e os maiores riscos adicionais de cancro (meduloblastoma, tumor de Wilms). As variantes patogénicas bialélicas em FANCN correspondem a PALB2 bialélico. As variantes bialélicas em FANCJ correspondem a BRIP1 bialélico. Esta sobreposição com genes de cancro hereditário conhecidos tem implicações para os familiares heterozigóticos: os portadores de FANCD1/BRCA2, FANCN/PALB2 e FANCJ/BRIP1 têm risco de cancro heterozigótico.

As variantes patogénicas em FANCD1 correspondem a BRCA2 bialélico, o fenótipo de AF mais grave, com início mais precoce do cancro, incluindo meduloblastoma pediátrico e tumor de Wilms. Os portadores são heterozigóticos para BRCA2, com risco aumentado de cancro da mama e do ovário.

A condição que analisamos

Autossómica recessiva

A anemia de Fanconi (AF) é uma doença hereditária de reparação do ADN, caracterizada por pancitopenia progressiva com falência da medula óssea, malformações congénitas variáveis e predisposição para o desenvolvimento de tumores hematológicos ou sólidos.

O que muda com um diagnóstico

Transplante de células-tronco hematopoiéticas com condicionamento de intensidade reduzida específico para a AF; androgénios (oximetolona) como terapêutica de transição; vigilância oncológica para neoplasias da cabeça e pescoço e ginecológicas; terapia génica em ensaios clínicos

Genes analisados

Também conhecida como

Fanconi pancytopenia; Fanconi's anemia; pancytopenia, congenital; Panmyelopathy, Fanconi; primary erythroid hypoplasia

Inclui 22 subtipos relacionados ↓
  • Fanconi anemia complementation group A
  • Fanconi anemia complementation group B
  • Fanconi anemia complementation group C
  • Fanconi anemia complementation group D1
  • Fanconi anemia complementation group D2
  • Fanconi anemia complementation group E
  • Fanconi anemia complementation group F
  • Fanconi anemia complementation group G
  • Fanconi anemia complementation group I
  • Fanconi anemia complementation group J
  • Fanconi anemia complementation group L
  • Fanconi anemia complementation group N
  • Fanconi anemia complementation group O
  • Fanconi anemia complementation group P
  • Fanconi anemia complementation group Q
  • Fanconi anemia complementation group R
  • Fanconi anemia complementation group T
  • Fanconi anemia complementation group U
  • Fanconi anemia complementation group V
  • fanconi anemia, complementation group 10
  • Fanconi anemia, complementation group S
  • Fanconi anemia, complementation group W
MONDO:0019391Orphanet 84MedGen 41967

Porquê a sequenciação do genoma completo

23 grupos de complementação exigem a avaliação simultânea de 23 genes. A análise sequencial de um único gene ou de painéis limitados é impraticável. A sequenciação do genoma completo esclarece todos os genes da AF num único teste, permitindo a atribuição rápida do grupo de complementação.

O teste de quebra cromossómica diagnostica a AF, mas não indica o gene, informação necessária para o planeamento do transplante

O padrão-ouro para o diagnóstico da anemia de Fanconi é o teste de quebra cromossómica (com dieopoxibutano ou mitomicina C), que demonstra o defeito característico de reparação do ADN da AF, mas não identifica o grupo de complementação nem o gene responsável. A determinação do grupo de complementação (historicamente feita através de experiências de fusão celular) é necessária para o desenho do protocolo de condicionamento do TCTH (alguns grupos exigem protocolos ajustados), para o planeamento da intensidade da vigilância oncológica (FANCD1/FANCD2 afetam o perfil de risco) e para o rastreio em cascata familiar (para identificar quais os familiares que podem ser portadores de variantes de suscetibilidade ao cancro). O sequenciamento do genoma completo avalia simultaneamente os 23 genes dos grupos de complementação da AF, permitindo atribuir rapidamente o grupo de complementação a partir de uma única amostra de ADN.

Os heterozigóticos para genes da AF na família podem ter um risco oncológico hereditário que requer vigilância própria

As famílias de doentes com AF incluem portadores heterozigóticos obrigatórios. Quando o grupo de complementação envolve BRCA2 (FANCD1), PALB2 (FANCN), BRIP1 (FANCJ) ou BRCA1 (FANCS), os familiares heterozigóticos têm risco hereditário de cancro da mama e do ovário que requer vigilância específica. Um progenitor de uma criança afetada por FANCD1 que seja portador heterozigótico obrigatório de BRCA2 necessita de acompanhamento imediato do cancro hereditário associado a BRCA2: ressonância magnética mamária anual, protocolos de vigilância NCCN e consideração de cirurgia redutora de risco. A identificação do grupo de complementação a partir do sequenciamento do genoma completo conduz diretamente a um aconselhamento adequado sobre cancro hereditário para todos os familiares de primeiro grau que sejam portadores obrigatórios.

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